Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск
Том 16, № 3 (2017)
https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-3

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ 

6-13 270
Аннотация
Получение доклинических моделей злокачественного роста в виде различных ксенографтов (гетеротрансплантатов), как правило подкожных, является наиболее важной областью использования nude-мышей в онкологии. В обзорной работе описаны характеристики полученных из Buffalo (США) и интродуцированных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Balb/c nude-мышей и систематизированы возможности их применения. Приведены различные варианты «пациентоподобных» моделей опухолевого роста, позволяющих персонифицировать прогноз эффективности отобранных воздействий для конкретного пациента. Детализированы особенности моделирования метастазов различных опухолей человека: рака кишечника, поджелудочной железы, пищевода, легкого, молочной и предстательной желез, яичка и яичников, опухолей головы и шеи. Дана характеристика ортотопической трансплантации (модель MetaMouse) и экспериментальное подтверждение ценности гипотезы Педжета «seed and soil», постулирующей сопряженное участие в процессе метастазирования клеточного и тканевого компонентов опухоли. Описано применение подкожных ксенографтов в качестве контрольных линий клеток при изучении онкогенных потенций различных препаратов, рекомендованных для клеточной иммунотерапии человека. Приведены примеры и основная тематическая литература последних лет.
14-20 373
Аннотация
В 2012 г. была описана новая, железозависимая форма клеточной гибели - ферроптоз, отличающаяся по морфологическим, биохимическим и генетическим особенностям от апоптоза, аутофагии и программируемого некроза. В обзоре обсуждаются вопросы метаболизма железа в норме и при злокачественных новообразованиях, молекулярные характеристики ферроптоза и возможности терапии онкологических больных в свете новых данных.
21-23 121
Аннотация
Мезенхимальные стволовые (мультипотентные) клетки (МСК) считаются стабильным, безопасным и доступным источником клеток-предшественников для целей регенеративной медицины. Однако МСК не только могут участвовать в процессах репарации тканей, но b при воздействии триггеров и медиаторов воспаления способны к трансформации, приобретая при этом свойства опухолевых клеток. Настоящий обзор посвящен роли МСК в патогенезе ревматоидного артрита. Высокая скорость пролиферации, отсутствие контактного торможения и инвазионный рост трансформированных МСК является важным механизмом деструкции хряща при ревматоидном артрите.
24-31 174
Аннотация
Течение рака молочной железы у пожилых имеет ряд особенностей, что связано с повышенным риском развития различного рода осложнений. Рекомендации по лечению рака молочной железы у пожилых носят противоречивый характер - от радикальных операций до консервативной терапии. На сегодняшний день нет конкретных клинических рекомендаций в отношении данной возрастной группы, что делает эту статью актуальной.
32-42 180
Аннотация
В обзоре охарактеризована биологическая активность ряда производных хиназолинона. В основном производные хиназолинона действуют таргетно, связываясь с некоторыми белками, важными для выживания, пролиферации и метастазирования опухолевой клетки. Имеются основания инициировать клинические испытания данных веществ для создания новых протоколов лечения широкого спектра онкологических, ряда паразитарных и некоторых нейродегенеративных заболеваний.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 

43-51 125
Аннотация
Введение. Важным фактором риска меланомы кожи (МК) являются первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) - 2 и более новообразований, независимо возникающих у пациентов в течение жизни. Частота ПМЗО в России составляет от 2 до 20 %, при этом наблюдается неуклонный рост заболеваемости. Тенденция к повышению частоты ПМЗО связана в основном с ростом продолжительности жизни онкологических больных, применением потенциально канцерогенных методов лечения, воздействием неблагоприятных факторов среды и наследственной предрасположенностью. Цель исследования - клинико-генетическая характеристика больных МК в составе ПМЗО. Материалы и методы. У 8 мужчин и 7 женщин с диагнозом «метастатическая МК в составе ПМЗО» проанализированы истории болезни, структура ПМЗО и мутационный статус опухоли (полимеразная цепная реакция с прямым секвенированием ампликонов). Результаты. Предварительный анализ данных 15 больных с МК в составе ПМЗО выявил некоторые гендерные особенности. У больных МК женщин ПМЗО чаще представлены опухолями молочных желез, яичников, почек. Избыточная масса тела или ожирение у пациенток с ПМЗО (5/7) встречались несколько чаще, чем у мужчин с ПМЗО (4/8). Частота мутаций онкогенов BRAF и NRAS в МК у больных с ПМЗО женского пола оказалась в 2 раза выше, чем у пациентов мужского пола. У мужчин преобладали комбинации МК с раком кишечника, из 7 случаев в 5 МК диагностирована последней из опухолей в составе ПМЗО, в 1 случае - первой, за исключением пациента с первично-множественными меланомами; у 3 из 8 больных выявлена семейная онкологическая отягощенность. Также у 3 из 8 пациентов в МК были идентифицированы соматические мутации - 2 в гене BRAF и 1 - в гене PDGFR. Из 7 пациенток у 4 МК была первой из опухолей в составе ПМЗО, у 1 - последней. Семейная онкологическая отягощенность обнаружена только у 1 пациентки. У 5 пациенток с ПМЗО в МК выявлены соматические мутации генов BRAF или NRAS (BRAF V600E или NRAS G61C), а также 2 одновременные соматические мутации: в гене EGFR (рак легкого) и в гене KRAS (метастаз МК). Заключение. Охарактеризованы различные комбинации опухолей в составе ПМЗО у пациентов мужского и женского пола. У женщин с ПМЗО преобладали различные комбинации МК с раком молочной железы, в 3 из 7 случаев МК была первой из опухолей в составе ПМЗО, в 1 - последней. У 3 из 7 пациентов с ПМЗО МК диагностирована последней из опухолей, у 1 - первой, не считая пациента с множественными МК. Выявлена тенденция к более частому семейному отягощению у пациентов по сравнению с пациентками. У всех больных с ПМЗО рецидивы МК наблюдались вскоре после удаления первичной меланомы.
52-58 192
Аннотация
Введение. Проблема резистентности к противоопухолевым препаратам является серьезным препятствием для успешной химиотерапии опухолей. В ряде работ показано, что липосомальные формы противоопухолевых препаратов способны преодолевать множественную лекарственную устойчивость, но механизм, с помощью которого это происходит, до сих пор не известен. Одним из химиопрепаратов, применяемых для лечения меланомы, является араноза из класса нитрозомочевины - метилирующий ДНК агент. Цель исследования - изучить воздействие лекарственных форм аранозы (липосомальной и «лиофилизата для приготовления раствора для инъекций» (араноза-лио)), а также пустых липосом на экспрессию мРНКр53, MDM2, NFkB1, NFkB2, MyD88 в опухолевых клетках. Материалы и методы. Исследование проводили на 10 клеточных линиях метастатической меланомы человека, 4 из которых несли мутацию BRAF. Клеточные линии инкубировали 24 ч с лекарственными формами аранозы - аранозой-лио и липосомальной, а также с пустыми липосомами. В количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени исследовали уровень экспрессии генов р53, MDM2, NFkB1, NFkB2, MyD88. Результаты. Араноза-лио повышает экспрессию мРНКр53 незначительно и только на BRAF-положительных клетках, при этом статистически значимо (p = 0,0013) повышает экспрессию мРНК MDM2 - фактора резистентности опухоли к химиотерапии. Экспрессия мРНК белков NFkB2, MyD88 не отличалась при воздействии разных лекарственных форм аранозы и слабо отличалась от контроля. Липосомальная араноза повышает экспрессию мРНК NFkB1 - фактора гибели клеток в ответ на повреждение ДНК метилированием. Выводы. Две лекарственные формы аранозы - липосомальная и араноза-лио - оказывают различное воздействие на внутриклеточные сигнальные пути в клетках метастатической меланомы. Араноза-лио запускает механизмы устойчивости к химиотерапии посредством повышения экспрессии мРНК MDM2. Липосомальная араноза, наоборот, запускает механизмы, способствующие чувствительности клеток к терапии, через повышение экспрессии мРНК NFkB1 - фактора гибели клеток в ответ на повреждение ДНК метилированием.
59-62 155
Аннотация
Введение. Высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) и смертности от него, а также быстрые темпы роста этих показателей свидетельствуют о важности изучения природы РПЖ и поиска способов его профилактики. Вопрос о возможной ассоциации РПЖ с онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) остается открытым. Цель работы - изучить хирургически удаленные у больных РПЖ ткани предстательной железы на предмет присутствия в этих тканях онкогена Е7 ВПЧ 16-го типа (ВПЧ16), основного типа ВПЧ, ответственного за возникновение рака шейки матки. Материалы и методы. Протестированы методом полимеразной цепной реакции удаленные при радикальной простатэктомии ткани предстательной железы 17 больных РПЖ. Для лучшей сохранности ДНК использованы криоконсервированные (не подвергавшиеся обработке формалином и парафином) образцы опухолей. Свойственный РПЖ мультифокальный характер роста учли, применив метод микродиссекций для накопления однородных клеток (рака, дисплазии, нормального эпителия железы). Результаты. ДНК онкогена Е7 ВПЧ16 была обнаружена в материалах от 7 больных РПЖ из 17 обследованных, в том числе во всех 5 случаях, когда ДНК была выделена из гомогенных областей РПЖ. Заключение. Полученные результаты позволяют предполагать, что ВПЧ16 нередко присутствует в предстательных железах российских больных РПЖ.
63-68 130
Аннотация
Введение. Работа посвящена поиску новых соединений с высокой избирательностью противоопухолевого действия на опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в ряду аналогов пептидного гормона гастрина. Цель исследования - синтез 2 аналогов гастрина, 1 из которых содержит цитотоксическую группу; изучение их цитотоксической и противоопухолевой активности. Материалы и методы. Синтез пептидов осуществляли классическими методами пептидной химии. Цитотоксическую активность изучали на культуре клеток линии НСТ116. Противоопухолевую активность аналогов гастрина оценивали на моделях перевиваемых опухолей мышей: аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН и аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ. Результаты. Синтезированы 2 аналога гастрина (октапептиды), 1 из которых содержит цитотоксическую группу. Обнаружена цитотоксическая активность аналога гастрина, в химической структуре которого присутствует цитотоксическая группа. Изучена противоопухолевая активность 2 аналогов гастрина на перевиваемых опухолях ЖКТ мышей: АКАТОЛ и АКАТОН. Установлена противоопухолевая активность цитотоксического и нецитотоксического аналогов гастрина на аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН: 74 и 84 % торможения роста опухоли соответственно. На аденокарциноме толстой кишки мышей АКАТОЛ исследованные аналоги гастрина противоопухолевого действия не показали. Выводы. Терапевтический эффект 2 аналогов гастрина на аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН, вероятно, связан с экспрессией рецепторов гастрина ССК2 в этой опухоли.
69-74 104
Аннотация
Введение. Окислительно-восстановительные дендримеры могут образовывать анион-радикалы, т. е. способны генерировать синглетный кислород и перекись водорода. В данной исследовательской работе проведена предварительная оценка эффективности синтезированного нами REDOX-дендримера (RD) по его цитотоксической активности на клетках млекопитающих in vitro и определены возможные токсические дозы соединения при введении его лабораторным животным. Цель работы - оценка цитотоксической активности RD на клетках млекопитающих in vitro и определение доз, характеризующих токсичность при введении лабораторным животным. Материалы и методы. Исследования цитотоксической активности RD выполнены методом МТТ и подсчетом живых клеток на эмбриональных фибробластах сирийского хомячка, трансформированных геном Src (ХЭТР-SR); эмбриональных фи-бробластах сирийского хомячка, трансформированных геном NRAS (ХЭТР-NRAS); линии клеток СНО-К1 (спонтанно трансформированные эпителиальные клетки яичников китайского хомячка); культуре линии клеток эритроидного лейкоза человека К562 и ее субклоне К562/iS9. Возможные токсические эффекты RD исследовали на здоровых мышах BDF при однократном внутрибрюшинном введении. Результаты. Определение чувствительности клеток исследуемых линий к цитотоксическому действию RD показало, что он эффективно воздействует на клетки с разной активностью каталазы. Ингибирование роста 50 % клеток (IC50) происходит при концентрациях RD: 6,871E-09- 7,031E-09 М - для линии ХЭТР-NRAS; 1,64E-08-1,78E-08 М - для линии ХЭТР-SR; 2,92E-08-3,06E-08 М - для линии СНО-К1. Для линии К562/iS9 показатель IC50 находится в диапазоне концентраций от 1,698Е-005 до 2,606Е-005 М, для линии К562 - от 1,288Е-005 до 1,722Е-005 М. По итогам проведенных исследований острой токсичности RD в диапазоне доз 250-1500 мг/кг получены следующие характеристики: ЛД10 = 948 ± 4 мг/кг, ЛД50 = 1000 ± 21 (958 - 1043) мг/кг. Заключение. В данной исследовательской работе на моделях in vitro и in vivo был изучен синтезированный RD. Определены параметры его токсического действия на клетки, различающиеся по активности каталазы. Полученные значения IC50 ≤10-4 М свидетельствуют, что соединение нового класса является цитотоксически активным. Исследование острой токсичности на мышах показало, что эффекты синтезированного RD носят дозозависимый характер.
75-78 153
Аннотация
Цель работы - исследование цитотоксической активности in vitro комплексов иодидов цинка и кадмия с органическими лигандами - антипирином (AP), кофеином (caf) и 1,10-фенантролином (phen) - в сравнении с исходными соединениями: незакомплексованными лигандами, а также иодидами цинка (II) и кадмия (II). Материалы и методы. Изучена цитотоксичность комплексов иодидов цинка и кадмия с органическими лигандами АР, caf и phen в МТТ-тесте на 5 линиях клеток опухолей человека в сравнении с исходными соединениями: иодидами цинка и кадмия, АР, caf и phen. Результаты. Все 3 комплекса кадмия оказывали цитотоксическое действие на клетки всех 5 линий с концентрацией ингибирования роста 50 % клеток 5,5-84,0 мкМ. Активность наиболее цитотоксичного дииодо(1,10-фенантролин)кадмия несколько превышала активность лиганда. Один комплекс цинка - дииодо(1,10-фенантролин)цинк - оказывал цитотоксическое действие на клетки 3 линий. Наиболее чувствительными к изученным соединениям были клетки лейкоза Jurkat. Заключение. Предполагается, что комплексы кадмия и цинка с органическими лигандами перспективны в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов для исследований in vitro и in vivo.
79-85 161
Аннотация
Введение. Лекарственная терапия злокачественных опухолей, как правило, сопряжена с развитием побочных эффектов различной степени тяжести. Это связано c недостаточной избирательностью действия противоопухолевых агентов и, как следствие, высокой неспецифической токсичностью. Один из путей решения этой проблемы - создание таргетных лекарственных средств, обеспечивающих доставку активного агента непосредственно к опухолевым клеткам. В последние десятилетия были проведены многочисленные экспериментальные и клинические исследования таргетных препаратов, но только единицы из них продемонстрировали эффективность в клинической практике. Это обусловливает необходимость дальнейших поисков в этом направлении. Цель исследования - выявление токсических свойств препарата аимпила, их зависимости от величины дозы и обратимости. Материалы и методы. На беспородных крысах (самках и самцах) проведено токсикологическое изучение противоопухолевого препарата аимпила, разработанного в ООО «ФНЦ «ФармАксесс»». Аимпила представляет собой нековалентный комплекс альфа-фетопротеина с атрактилозидом. Препарат в виде взвеси капсульной массы в крахмальном геле вводили перорально в 1 и 10 терапевтических дозах (0,1 и 1 мг/кг ежедневно в течение 30 сут). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Результаты. Показано, что применение аимпилы не оказывает влияния на изученные клинико-лабораторные показатели состояния животных. Гепато-, нефро-, кардио-, панкреа- и гастроинтестинальная токсичность проявляются только при патоморфологическом исследовании органов животных, получавших высокую дозу препарата. Повреждения печени, найденные при микроскопическом изучении, подтверждаются результатами биохимического анализа сыворотки крови, который выявил значимое увеличение уровня аспартатаминотрансферазы. Обнаруженные изменения обратимы в течение 30 дней. Выводы. В целом из результатов работы следует, что лекарственная форма аимпилы имеет благоприятный токсикологический профиль. Зависимость повреждающего действия препарата от величины примененной дозы и обратимость токсических эффектов позволяют рекомендовать изученную лекарственную форму аимпилы для дальнейшего продвижения.
86-91 120
Аннотация
Введение. При проведении доклинических исследований безопасности и эффективности лекарственных средств требуется использование стандартизованной модели. В ведущих лабораториях мира помимо ветеринарного контроля проводится генетический мониторинг животных. Цель исследования - разработка метода генетического контроля чистоты линии лабораторных мышей, основанного на использовании микросателлитов в качестве ДНК-маркеров. Материалы и методы. Работу выполняли на 2 линиях лабораторных мышей: C57BL/6J и BALB/cJLac. При проведении полимеразной цепной реакции использовали 5 праймеров: (GAG)6C, (CTC)6C, (CTC)6A, AG9-1, AG9-2. Результаты анализировали в 1,5 % агарозном геле. Результаты. Три из изученных праймеров позволяют достоверно различить 2 линии мышей. В целях контроля результатов был получен заведомо ложный вариант посредством скрещивания животных разных линий, который позволил оценить ревалентность каждого из праймеров. Данные свидетельствуют о том, что при перекрестном скрещивании каждая из линий вносит свой вклад в распределение аллелей в локусах. По результатам работы была составлена таблица распределения аллелей в локусах, выявляемых при помощи ДНК-маркирования, для каждой из использованных линий. Заключение. Наши результаты свидетельствуют о том, что данный метод - быстрый, надежный и дешевый способ генетического мониторинга лабораторных животных.
92-106 360
Аннотация
Введение. Некоторые природные каротиноиды (КР) обладают антиканцерогенной, антимутагенной, иммуномодулирующей активностью и могут рассматриваться как потенциальные средства химиопрофилактики рака. Цель исследования - изучение фармакокинетики бета-каротина (БК), кантаксантина, ликопина и разработанных на их основе каротинсодержащих препаратов. Материалы и методы. В работе использованы разработанные нами каротинсодержащие препараты Бетаск, Каскатол, Томатол, природный каротин-токофероловый комплекс из плодов шиповника. Исследования проведены на мышах, крысах, кроликах, собаках, поросятах, обезьянах (яванские макаки), а также на здоровых донорах-добровольцах и больных раком толстой кишки в предоперационном периоде. Определение КР и ретиноидов проводили в плазме крови и в ткани печени с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты. Сравнительный анализ фармакокинетики изученных нами КР свидетельствует об их относительно слабой абсорбции у животных. Биодоступность имеет существенные видовые различия и возрастает в следующем порядке: собаки, кролики, мыши, крысы, поросята, человек. Изучена фармакокинетика КР и каротинсодержащих препаратов при однократном и многократном пероральном введении. Кантаксантин и ликопин обладают лучшей биодоступностью по сравнению с синтетическим БК. Фармакокинетика синтетических КР и КР из каротинсодержащих препаратов существенно не различается. БК в составе природного каротин-токоферолового комплекса обладает более высокой биодоступностью (в 2-4 раза) по сравнению с синтетическим БК. Систематическое введение комплекса обезьянам приводит к повышению уровня БК в сыворотке крови животных и оказывает ингибирующее действие на химически индуцированный канцерогенез. Прием БК больными раком толстой кишки в предоперационном периоде сопровождается повышением уровня провитамина в сыворотке крови и стимуляцией ряда показателей клеточного иммунитета. Выводы. Изученные нами КР и каротинсодержащие препараты могут использоваться в комплексной терапии злокачественных новообразований и как лечебно-профилактические средства в группах онкологического риска.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)