Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

Цитотоксические и токсикологические характеристики окислительно-восстановительных дендримеров

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-3-69-74

Полный текст:

Аннотация

Введение. Окислительно-восстановительные дендримеры могут образовывать анион-радикалы, т. е. способны генерировать синглетный кислород и перекись водорода. В данной исследовательской работе проведена предварительная оценка эффективности синтезированного нами REDOX-дендримера (RD) по его цитотоксической активности на клетках млекопитающих in vitro и определены возможные токсические дозы соединения при введении его лабораторным животным. Цель работы - оценка цитотоксической активности RD на клетках млекопитающих in vitro и определение доз, характеризующих токсичность при введении лабораторным животным. Материалы и методы. Исследования цитотоксической активности RD выполнены методом МТТ и подсчетом живых клеток на эмбриональных фибробластах сирийского хомячка, трансформированных геном Src (ХЭТР-SR); эмбриональных фи-бробластах сирийского хомячка, трансформированных геном NRAS (ХЭТР-NRAS); линии клеток СНО-К1 (спонтанно трансформированные эпителиальные клетки яичников китайского хомячка); культуре линии клеток эритроидного лейкоза человека К562 и ее субклоне К562/iS9. Возможные токсические эффекты RD исследовали на здоровых мышах BDF при однократном внутрибрюшинном введении. Результаты. Определение чувствительности клеток исследуемых линий к цитотоксическому действию RD показало, что он эффективно воздействует на клетки с разной активностью каталазы. Ингибирование роста 50 % клеток (IC50) происходит при концентрациях RD: 6,871E-09- 7,031E-09 М - для линии ХЭТР-NRAS; 1,64E-08-1,78E-08 М - для линии ХЭТР-SR; 2,92E-08-3,06E-08 М - для линии СНО-К1. Для линии К562/iS9 показатель IC50 находится в диапазоне концентраций от 1,698Е-005 до 2,606Е-005 М, для линии К562 - от 1,288Е-005 до 1,722Е-005 М. По итогам проведенных исследований острой токсичности RD в диапазоне доз 250-1500 мг/кг получены следующие характеристики: ЛД10 = 948 ± 4 мг/кг, ЛД50 = 1000 ± 21 (958 - 1043) мг/кг. Заключение. В данной исследовательской работе на моделях in vitro и in vivo был изучен синтезированный RD. Определены параметры его токсического действия на клетки, различающиеся по активности каталазы. Полученные значения IC50 ≤10-4 М свидетельствуют, что соединение нового класса является цитотоксически активным. Исследование острой токсичности на мышах показало, что эффекты синтезированного RD носят дозозависимый характер.

Об авторах

Е. Ю. Григорьева
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Ю. В. Стукалов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Е. Ю. Колдаева
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


М. И. Лукашина
ФГБУН «Институт биологии гена Российской академии наук»
Россия


Т. А. Сидорова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


А. С. Масько
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Н. В. Позднякова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Список литературы

1. Стукалов Ю.В., Григорьева Е.Ю., Калыгина Н.С. и др. Окислительно-восстановительные дендримеры. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):40-3. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-440-43.

2. Valko M., Leibfritz D., Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007;39(1):44-84. DOI: 10.1016/j.biocel.006.07.001. PMID: 16978905.

3. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. Free Radic Biol Med 2000; 29(3-4):222-30. DOI: 10.1016/S0891-5849(00)00317-8. PMID: 11035250.

4. Zhuang S., Yan Y., Daubert R.A. et al. ERK promotes hydrogen peroxide-induced apoptosis through caspase-3 activation and inhibition of Akt in renal epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292(1):F440-7. DOI: 10.1152/ajprenal.00170.2006. PMID: 16885155.

5. Choi K., Kim J., Kim G.W., Choi C. Oxidative stress-induced necrotic cell death via mitochondria-dependent burst of reactive oxygen species. Curr Neurovasc Res 2009;6(4):213-22. DOI: 10.2174/156720209789630375. PMID: 19807658.

6. Mikalsen S.O., Holen I., Sanner T. Morphological transformation and cata-lase activity of Syrian hamster embryo cells treated with hepatic peroxisome proliferators, TPA and nickel sulphate. Cell Biol Toxicol 1990;6(1):1 -13. DOI: 10.1007/BF00135022. PMID: 2334865.

7. Дейчман Г.И., Кашкина Л.М., Матвеева В.А. и др. Фенотипические различия между трансформированными in vitro и опухолевыми клетками: ранние стадии естественного отбора in vivo. Вестник НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина РАМН 2001;12(3):16-24.

8. Hawes B.E., Luttrell L.M., Van Biesen T., Lefkowitzi R.J. Phosphatidylinositol 3-kinase is an early intermediate in the G beta gamma-mediated mitogen-activated protein kinase signa ling pathway. J Biol Chem 1996;271(21):12133-6. DOI: 10.1074/jbc.271.21.12133. PMID: 8647803.

9. Luczak M., Kazmierczak M., Handschuh L. et al. Comparative proteome analysis of acute myeloid leukemia with and without maturation. J Proteomics 2012;75(18):5734-48. DOI: 10.1016/j.jprot 2012.07.030. PMID: 22850270.

10. Сидорова Т.А., Вагида М.С., Калия О.Л., Герасимова Г.К. Роль каталазы в защите опухолевых клеток от окислительного стресса, индуцированного бинарной каталитической системой «терафтал + аскорбиновая кислота». Клиническая онкогематология 2014;7(3):282-9.

11. Sylvester P.W. Optimization of the tetrazolium dye (MTT) colorimetric assay for cellular growth and viability. Methods Mol Biol 2011;716:157-68. DOI: 10.1007/978-1-61779-012-6_9. PMID: 21318905.

12. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г. К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. С. 637-51.

13. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002;1:58-61.

14. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experi mental and other scientific purposes (Council of Europe, ETS No. 123). 1986.

15. Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.Л. и др. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. М.: Гриф и К, 2012. С. 13-23.

16. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. Методические указания по изучению общетоксиче ского действия фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. С. 41-53.

17. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1968. 151 с.

18. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. М., 2003. С. 51-78.

19. Трахтенберг И.А., Сова А.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А Проблема нормы в токсикологии. М.: Медицина, 1992. С. 48-142.


Рецензия

Для цитирования:


Григорьева Е.Ю., Стукалов Ю.В., Колдаева Е.Ю., Лукашина М.И., Сидорова Т.А., Масько А.С., Позднякова Н.В. Цитотоксические и токсикологические характеристики окислительно-восстановительных дендримеров. Российский биотерапевтический журнал. 2017;16(3):69-74. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-3-69-74

For citation:


Grigor’Eva E.Yu., Stukalov Yu.V., Koldaeva E.Yu., Lukashina M.I., Sidorova T.A., Mas’Ko A.S., Pozdnyakova N.V. Cytotoxic and toxicological characteristics of oxidation-reduction dendrimers. Russian Journal of Biotherapy. 2017;16(3):69-74. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-3-69-74

Просмотров: 240


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)