Противоопухолевая активность ормустина на перевиваемых солидных опухолях мышей. Часть I

Введение. Препараты из группы производных N-алкил-N-нитрозомочевины активно и успешно применяются в онкологической практике. Однако поиск новых высокоэффективных противоопухолевых агентов из этой группы в настоящее время является актуальным. Цель исследования - изучение in vivo противоопухолевой активности нового отечественного препарата из группы производных N-алкил-N-нитрозомочевины - ормустина - на солидных перевиваемых опухолях мышей: меланоме В16 и эпидермоидной карциноме легкого Льюис. Материалы и методы. Оценку противоопухолевой активности ормустина и препарата сравнения - мюстофорана (Les Laboratoires Servier, Франция) - проводили на мышах B6D2F1. Ормустин в диапазоне доз 50-135 мг/кг вводили мышам внутривенно однократно. Мюстофоран вводили внутривенно 2-кратно в дозе 32 мг/кг (на 2-е и 9-е сутки) и 3-кратно в дозе 25 мг/кг (на 2, 6 и 9-е сутки). Наблюдение за животными продолжали до их гибели. Противоопухолевый эффект препаратов оценивали по торможению роста опухоли, увеличению продолжительности жизни опытных мышей по сравнению с контрольными. Результаты. Установлена терапевтическая доза ормустина, равная 125 мг/кг, при однократном внутривенном введении мышам с меланомой В16 или эпидермоидной карциномой легкого Льюис. Выводы. Ормустин обладает высокой противоопухолевой активностью на солидных перевиваемых опухолях мышей. На меланоме В16 ормустин по терапевтическому эффекту не уступает мюстофорану.

противоопухолевые препараты, нитрозоалкилмочевина, ормустин, мюстофоран, перевиваемые опухоли мышей, antitumor agents, alkylnitrosoureas, ormustine, mustophoran, transplantable murine tumors

1. Переводчикова Н.И. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой и В.А. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015. С. 37-41, 49-57.

2. Островская Л.А., Корман Д.Б., Дементьева Н.П. и др. Препараты класса нитрозоалкилмочевин в отечественной противоопухолевой химиотерапии. Российский биотерапевтический журнал 2004; 3(1): 24-36.

3. Nikolova T., Roos W.P., Krämer O.H. et al. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta 2017; 1868(1): 29-39. DOI: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004. PMID: 28143714.

4. Сыркин А.Б., Горбачева Л.Б. Биохимические механизмы действия N-ал-кил-^нитрозомочевин. Возможные причины лекарственной устойчивости к этим соединениям. Экспериментальная и клиническая фармакология 1996; 59(2): 69-75.

5. Поддубная И.В. Клиническое значение противоопухолевого препарата мюстофоран. Современная онкология 2000; 2(4): 121-3.

6. Quéreux G., Dréno B. Fotemustine for the treatment of melanoma. Expert Opin Pharmacother 2011; 12(18): 2891-904. DOI: 10.1517/14656566.2011.633513. PMID: 22077794.

7. De Rossi A., Rossi L., Laudisi A. et al. Focus on fotemustine. J Exp Clin Cancer Res 2006; 25(4): 461-8. PMID: 17310834.

8. Lombardi G., Farina P., Della Puppa A. et al. An overview of fotemustine in highgrade gliomas: from single agent to association with bevacizumab. Biomed Res Int 2014; 2014: 698542. DOI: 10.1155/2014/698542. PMID: 24800248.

9. Pérez-Segura P., Manneh R., Ceballos I. et al. GEINOFOTE: efficacy and safety of fotemustine in patients with highgrade recurrent gliomas and poor performance status. Clin Transl Oncol 2016; 18(8): 805-12. DOI: 10.1007/s12094-015-1444-2. PMID: 26542177.

10. Fabi A., Metro G., Vidiri A. et al. Low-dose fotemustine for recurrent malignant glioma: a multicenter phase II study. J Neurooncol 2010; 100(2): 209-15. DOI: 10.1007/s11060-010-0163-3. PMID: 20352471.

11. Краснов В.П., Чупахин О.Н., Левит Г.Л. и др. Химические аспекты создания оригинального противоопухолевого препарата лизомустин. В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. Под ред. М.И. Давыдова и А.Ю. Барышникова. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003. С. 135-46.

12. Горбунова B.A., Манзюк Л.В., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Лизомустин - отечественный препарат из группы производных нитрозомочевины в лечении меланомы кожи. Российский биотерапевтический журнал 2014; 13(1): 55-6.

13. Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова М.А. и др. Нитрозомочевины на основе аминокислот. Оригинальный противоопухолевый препарат лизомустин. Российский биотерапевтический журнал 2013; 12(2): 46.

14. Краснов В.П., Левит Г.Л., Матвеева Т.В. и др. N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)кар-бамоил]-L-орнитин. Патент на изобретение № 2503657 от 24.08.2012.

15. Nikolaeva L., Oborotova N., Bunyatyan N. et al. The development of a parenteral pharmaceutical formulation of a new class of compounds of nitrosourea. Pharmaceuticals 2016; 9(4): 68. DOI: 10.3390/ph9040068.

16. Николаева Л.Л., Ланцова А.В., Санарова Е.В. и др. Парентеральная лекарственная форма нового соединения из класса алкилнитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(1): 113.

17. Грищенко И.В., Альбассит Б., Барышникова М.А. и др. Сравнение цитотоксического действия 2 лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2014; 13(1): 49-54.

18. Барышникова М.А., Альбассит Б., Сапрыкина Н.С. и др. Противоопухолевая активность нового соединения из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал 2013; 12(2): 8.

19. Сапрыкина Н.С., Барышникова М.А., Краснов В.П. и др. Противоопухолевая активность соединения OR-2011 на перевиваемых меланомах мышей. Российский биотерапевтический журнал 2014; 13(1): 125.

20. Пятаев Н.А, Минаева О.В., Столяров Г.С. и др. Фармакокинетика и тканевое распределение противоопухолевого химиопрепарата ормустин. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(1): 124.

21. Сапрыкина Н.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность ормустина на перевиваемых лейкозах мышей. Российский биотерапевтический журнал 2016; 15(2): 24-31.

22. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I. Под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева и др. М.: Гриф и Ко, 2012. С. 640-54.

23. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Година, А. Кляйна. М.: Медицина, 1980. С. 71 - 112.

24. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986; 123. Available at: http://www.coe.int.

25. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002; 1: 53.

26. Vassal G., Boland I., Terrier-Lacombe M.J. et al. Activity of fotemustine in medulloblastoma and malignant glioma xenografts in relation to O6-alkylguanine-DNA-alkyltransferase and alkylpurine-DNA-N-glycosylase activity. Clin Cancer Res 1998; 4(2): 463-8. PMID: 9516937.

27. Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Калишьян М.С. и др. Сравнительное изучение нового нитрозопроизводного ормустина с мюстофораном на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(1): 132-3.