Экспериментальная оценка токсических свойств таргетного препарата аимпила

Введение. В настоящее время активно проводится поиск лекарственных средств, направленно воздействующих на специфические молекулярные или клеточные мишени опухолей. Таргетный противоопухолевый препарат аимпила представляет собой нековалентный комплекс альфа-фетопротеина (АФП) с атрактилозидом. Основой для его разработки послужила способность АФП как транспортного белка доставлять цитотоксические агенты в клетки, имеющие рецепторы к АФП. Цель исследования - изучение токсичности препарата аимпила в хроническом эксперименте на кроликах. Материалы и методы. В исследовании использовано 60 кроликов породы «Советская шиншилла», самцов и самок. Препарат в виде готовой лекарственной формы - желатиновых капсул - вводили перорально в 1 и 10 терапевтических дозах (0,05 и 0,5 мг/кг соответственно) ежедневно в течение 30 сут. В ходе исследования у животных определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса введений по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии и затем проводили патоморфологическое исследование их внутренних органов. Результаты. Исследование показало, что ежедневное пероральное применение аимпилы в течение 30 сут в дозе, эквивалентной 1 терапевтической, не оказывает влияния на клинико-лабораторные показатели и структуру органов и тканей кроликов. У животных, получавших высокую дозу препарата, были обнаружены признаки гепато-, нефро-, кардио- и гастроинтестинальной токсичности. Повреждения структуры печени, найденные при микроскопическом анализе, клинически выражались в виде достоверного увеличения уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови. Морфологические изменения почек сопровождались значимым повышением уровней уробилиногена и кетоновых тел в моче. Признаки кардио- и гастроинтестинальной токсичности выявлялись только при патоморфологическом исследовании органов. Обнаруженные изменения были обратимы в течение 30 сут. Выводы. Выявленные токсические свойства лекарственной формы аимпилы дозозависимы и обратимы. Препарат рекомендуется для дальнейшего изучения.

аимпила, альфа-фетопротеин, атрактилозид, хроническая токсичность, кролики, aimpila, alpha-fetoprotein, atractyloside, chronic toxicity, rabbits

1. Северин С.Е., Москалева Е.Ю., По-сыпанова Г.А. Таргетная терапия рака. Природа 2013; 12: 71 -7.

2. Pak V. The use of a-fetoprotein for the delivery of cytotoxic payloads to cancer cells. Ther Deliv 2014; 5(8): 885-92. DOI: 10.4155/tde.14.59. PMID: 25337646.

3. Posypanova G.A., Gorokhovets N.V., Makarov V.A. et al. Recombinant alpha-fetoprotein C-terminal fragment: the new recombinant vector for targeted delivery. J Drug Target 2008; 16(4): 321-8. PMID: 18446611.

4. Daniele C., Dahamna S., Firuzi O. et. al. Atractylis gummifera L. poisoning: an ethnopharmacological review. J Ethnopharmacol 2005; 97: 175-81. DOI: 10.1016/j.jep.2004.11.025. PMID: 15707749.

5. Obatomi D.K., Bach P.H. Selective cytotoxicity associated with in vitro exposure of fresh rat renal fragments and continuous cell lines to atractyloside. Arch Toxicol 1996; 71(1 -2): 93-8. PMID: 9010590.

6. Stewart M.J., Steenkamp V. The biochemistry and toxicity of atractyloside: a review. Ther Drug Monit 2000; 22(6): 641-9. PMID: 11128230.

7. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986: 123.

8. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man. Cancer Chemother Rep 1966; 50(4): 219-44. PMID: 4957125.

9. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. Часть I. М.: Гриф и Ко, 2012. С. 13-24.

10. Feldman N.B., Kiselev S.M., Gukasova N.V. et al. Antitumor activity of alpha-fetoprotein conjugate with doxorubicin in vitro and in vivo. Biochemistry 2000; 65(8): 967-71. PMID: 11002192.

11. Nikolskaya E.D., Zhunina O.A., Yabbarov N.G. et al. Development of target delivery system based on actinomycin class drugs and recombinant alpha-feto-protein. Dokl Biochem Biophys 2017; 473(1): 148-50. DOI: 10.1134/S1607672917020156. PMID: 28510139.

12. Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances. Foods, fungi, medicinal herbs, plants and venomous animal. California: John Wiley & Sons, 2008. Pp. 514-517.

13. Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Черкасов В.А. и др. Альфа-фетопротеин. Екатеринбург: УрО РАН, 2004. С. 104-129.

14. Obatomi D.K., Thanh N.T., Brant S., Bach P.H. The toxic mechanism and metabolic effects of atractyloside in precision-cut pig kidney and liver slices. Arch Toxicol 1998; 72(8): 524-30. PMID: 9765068.

15. Carpenedo F., Luciani F., Scaravilli F. et al. Nephrotoxic effect of atractyloside in rats. Arch Toxicol 1974; 32(3): 169-80. PMID: 4479740.

16. Hedili A., Warnet J., Thevenin M., Martin C. et.al. Biochemical investigation of Atractylis gummifera L. hepatotoxicyty in the rat. Arch Toxicol Suppl 1989; 13: 312-5. PMID: 2774952.

17. Koechel D.A., Krejci M.E. Extrarenal and direct renal actions of atractyloside contribute to its acute nephrotoxicity in pentobarbital-anesthetized dogs. Toxicology 1993; 79(1): 45-66. PMID: 8475499.

18. Gilmour R.FJr., Williams E.S., Farmer B.B., Zipes D.P. Effects of carnitine and atractyloside on canine cardiac electrical activity. Am J Physiol 1981; 241(4): 505-12. PMID: 7315975.