Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран

Введение. Один из современных подходов к созданию противоопухолевых лекарств основан на направленном поиске ингибиторов молекулярных мишеней, специфических для опухолевых клеток. Использование таких лечебных средств позволит повысить избирательность действия и снизить побочное действие лекарственной терапии. В ФГБНУ НИИНА разработан оригинальный мультитаргетный противоопухолевый препарат антрафуран (ЛХТА-2034), представляющий собой производное антра [2,3-b] фуран-3-карбоксамида. Препарат проявил высокую противоопухолевую активность in vivo. Цель исследования - доклиническое токсикологическое изучение противоопухолевого препарата антрафуран (ЛХТА-2034). Материалы и методы. Исследование проведено на 30 беспородных крысах самцах. Препарат вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение 14 дней в разовых дозах 3 и 4,5 мг/кг, суммарно составляющих максимально переносимую (МПД) и расчетную дозу, вызывающую гибель 50 % животных (ЛД₅₀). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии, определяли массовые коэффициенты сердца, печени, почек, селезенки и тимуса, проводили патоморфологическое исследование внутренних органов. Результаты. Показано, что внутрибрюшинное введение ЛХТА-2034 не оказывает влияния на изученные клинико-лабораторные показатели состояния животных. Применение ЛХТА-2034 в дозе, суммарно составляющей МПД, не вызывает повреждений структуры органов и тканей крыс. При патоморфологическом исследовании печени, почек и тонкой кишки у животных, получавших высокую дозу препарата, были выявлены обратимые повреждения структуры. Морфологические признаки кардиотоксичности ЛХТА-2034 были зарегистрированы у отдельных животных через 30 дней после окончания курса введений препарата. Заключение. Токсические эффекты, возникающие под действием антрафурана, зависят от величины примененной дозы и являются обратимыми. Это позволяет рекомендовать его для дальнейшего изучения.

антрафуран, ЛХТА-2034, хроническая токсичность, кардиотоксичность, крысы, anthrafuran, LCTA-2034, chronic toxicity, cardiotoxicity, rats

1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2015. 686 с.

2. Nadas J., Sun D. Anthracyclines as effective anticancer drugs. Expert Opin Drug Discov 2006; 1: 549-568. PMID: 23506066. DOI: 10.1517/17460441.1.6.549.

3. Raj S., Franco V.I., Lipshultz S.E. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014; 16: 315. PMID: 24748018.

4. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. 503 с.

5. Переводчикова Н.И. Новые препараты группы антрациклинов. В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Под ред. В.А. Горбуновой. М.: Медицина, 1998. С. 61-73.

6. Johnson R.K., Zee-Cheng R.K., Lee W.W. et al. Experimental antitumor activity of aminoantraquinones. Cancer Treat Rep 1979; 63: 425-39. PMID: 427824.

7. Von Hoff D.D., Pollard E., Kuhn J. et al. Phase I clinical investigation of 1,4-dihy-droxy-5,8-bis(2-(2-hydroxyethyl)-ami-no)-9,10-anthracenedione dihydrochloride, a new antracenedione. Cancer Res 1980; 40: 83-7. PMID: 7370989.

8. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B. et al. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016; 112: 114-29. PMID: 26890118. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050.

9. Щекотихин А.Е., Сенкевич Ю.Б., Деженкова Л.Г. и др. Противоопухолевый антрафурандион и фармацевтические композиции на его основе. Патент РФ № 2554939 от 03.06.15.

10. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N. et al. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran - Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation. Eur J Pharm Sci 2017; 109: 631-7.

11. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS. 1986: 123.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К., 2012. Ч. 1. С. 13-24.

13. Zee-Cheng K.Y., Cheg C.C. Antineoplastic agents. Structure-activity relationship study of bis (substituted amino-alkyl-amino) antraquinnes. J Med Chem 1978; 21: 291-4. PMID: 628005.

14. Xiao P., Dumur F., Graff B. et al. Cationic and thiol-ene photopolymerization upon red lights using anthraquinone derivatives as photoinitiators. Macromolecules 2013; 46: 6744-6750. DOI: 10.1021/ma401513b.

15. Novak R.F. Anthracycline and anthracenedione-based anticancer agents (Bioactive molecules). Elsevier Science Pub. B.V., Amsterdam, 1988. V.6. 519 p.

16. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G. et al. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-amino-methyl-4,11-dihydroxynaphtho[2,3-f] indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014; 86: 797-805. PMID: 25244612. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.09.021.

17. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H et al. Synthesis and characterization of 4,11-diaminoanthra[2,3-b]fu-ran-5,10-diones: tumor cell apoptosis through tNOX-modulated NAD+/ NADH ratio and SIRT1. J Med Chem 2015; 58: 9522-34. PMID: 26633734. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00859.