Прогностическое значение экспрессии маркеров Е-кадгерина и TWIST в первичных опухолевых блоках пациентов с меланомой кожи ранних стадий и распространенным раком прямой кишки: влияние на прогноз заболевания и эффективность проводимого лечения

Цель исследования – оценить прогностическую значимость экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода TWIST и E-кадгерина в первичных опухолях у пациентов с меланомой кожи ранних стадий и распространенным раком прямой кишки, выявить связь экспрессии с клинико-морфологическими характеристиками опухоли, риском прогрессирования и ответом на проводимое лечение.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 2 когорт пациентов. Первая когорта включала 101 пациента с меланомой кожи с распространенностью первичной опухоли pT1a–1b. Вторая когорта – 75 пациентов с распространенным раком прямой кишки (T3–4N0–2M0), получивших неоадъювантную химиолучевую терапию. Во всех случаях проводили иммуногистохимическую оценку экспрессии TWIST и E-кадгерина в первичных опухолях. Анализировали связь с прогрессированием заболевания, эффектом терапии и морфологическими характеристиками.

Результаты. У пациентов с меланомой кожи снижение экспрессии E-кадгерина (<80 %) и повышение TWIST

(>20 %) ассоциировалось с риском прогрессирования заболевания в течение 5 лет (p <0,01). При раке прямой кишки аналогичные профили экспрессии коррелировали с худшим эффектом от химиолучевой терапии (tumor regression grading: 3–4), низким уровнем патоморфоза, а также со снижением общей и безрецидивной выживаемости (p <0,05). TWIST и E-кадгерин демонстрируют независимую прогностическую значимость при обоих типах опухоли.

Заключение. Изменение экспрессии маркеров TWIST и E-кадгерина в первичных опухолях отражает активацию эпителиально-мезенхимального перехода, ассоциированного с агрессивным клиническим течением, сниженной чувствительностью к терапии и повышенным риском прогрессирования. Эти маркеры могут быть использованы для уточнения стратификации риска и индивидуализации лечебной тактики.

1. Чмыхало В.К. Взаимодействие каскада ядерного фактора каппа-би и генов – регуляторов эпителиально-мезенхимального перехода. Живые и биокосные системы 2021;(37). DOI: 10.18522/2308-9709-2021-37-3

2. Алексинский В.С., Басинский В.А. Анализ взаимосвязи экспрессии молекул клеточной адгезии Е-кадгерина и β-катенина с морфологическими параметрами и прогнозом заболевания при меланоме кожи. Журнал Гродненского государственного медицинского университета 2016;3(55):58–61.

3. Глянько М.В., Безденежных Н.А., Кудрявець Ю.Й. и др. Оценка наиболее информативных маркеров у больных колоректальным раком путем моделирования прогностической модели для определения вероятности прогрессирования заболевания. Онкологический журнал 2017;11(41):13–20.

4. Розенфельд И.И., Шестакова В.Г., Нигматуллина Л.И., Камалова Н.Е. Патофизиологическое значение Е-кадгерина в развитии злокачественных новообразований. Международный журнал медицины и психологии 2020;3(5):100–6.

5. Wang M., Deng C., Yang C. et al. Unraveling temporal and spatial biomarkers of epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer: insights into the crucial role of immunosuppressive cells. J Transl Med 2023;21(1):794. DOI: 10.1186/s12967-023-04600-x

6. Danen E.H., de Vries T.J., Morandini R. et al. E-cadherin expression in human melanoma. Melanoma Res 1996;6(2): 127–31. DOI: 10.1097/00008390-199604000-00007

7. Chen Y., Zheng X., Wu C. The role of the tumor microenvironment and treatment strategies in colorectal cancer. Front Immunol 2021;12:792691. DOI: 10.3389/fimmu.2021.792691

8. Rodriguez F.J., Lewis-Tuffin L.J., Anastasiadis P.Z. E-cadherin’s dark side: possible role in tumor progression. Biochim Biophys Acta 2012;1826(1):23–31. DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.03.002

9. Liu Y., Chen M., Wu B. TWIST1 promotes colorectal carcinoma stemness and oxaliplatin resistance by activating microfibrillarassociated protein 2. Assay Drug Dev Technol 2023;21(5): 202–11. DOI: 10.1089/adt.2022.099

10. Oh B.Y., Kim S.Y., Lee Y.S. et al. Twist1-induced epithelialmesenchymal transition according to microsatellite instability status in colon cancer cells. Oncotarget 2016;7(35):57066–76. DOI: 10.18632/oncotarget.10974

11. Kawamoto A., Yokoe T., Tanaka K. et al. Radiation induces epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells. Oncol Rep 2012;27(1):51–7. DOI: 10.3892/or.2011.1485

12. Zhang H., Steed A., Co M., Chen X. Cancer stem cells, epithelial-mesenchymal transition, ATP and their roles in drug resistance in cancer. Cancer Drug Resist 2021;4(3):684–709. DOI: 10.20517/cdr.2021.32

13. Muralee M., Jacob A.T., K C. et al. Survival analysis using neoadjuvant rectal score in locally advanced rectal cancer patients who underwent surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy: an ambispective study. Cureus 2025;17(6):e86859. DOI: 10.7759/cureus.86859

14. Azizan S., Cheng K.J., Mejia Mohamed E.H. et al. Insights into the molecular mechanisms and signalling pathways of epithelial to mesenchymal transition (EMT) in colorectal cancer: a systematic review and bioinformatic analysis of gene expression. Gene 2024;896:148057. DOI: 10.1016/j.gene.2023.148057

15. Christou N., Perraud A., Blondy S. et al. E-cadherin: a potential biomarker of colorectal cancer prognosis. Oncol Lett 2017;13(6):4571–6. DOI: 10.3892/ol.2017.6063

16. Tang Y., Durand S., Dalle S., Caramel J. EMT-inducing transcription factors, drivers of melanoma phenotype switching, and resistance to treatment. Cancers (Basel) 2020;12(8):2154. DOI: 10.3390/cancers12082154

17. Vandyck H.H., Hillen L.M., Bosisio F.M. et al. Rethinking the biology of metastatic melanoma: a holistic approach. Cancer Metastasis Rev 2021;40(2):603–24. DOI: 10.1007/s10555-021-09960-8

18. Yang J., Antin P., Berx G. et al. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2020;21(6):341–52. DOI: 10.1038/s41580-020-0237-9

19. Dongre A., Weinberg R.A. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2019;20(2):69–84. DOI: 10.1038/s41580-018-0080-4

20. Bhatia S., Monkman J., Toh A.K.L. et al. Targeting epithelialmesenchymal plasticity in cancer: clinical and preclinical advances in therapy and monitoring. Biochem J 2017;474(19):3269–306. DOI: 10.1042/BCJ20160782

21. Zhao Z., Rahman M.A., Chen Z.G., Shin D.M. Multiple biological functions of Twist1 in various cancers. Oncotarget 2017;8(12):20380–93. DOI: 10.18632/oncotarget.14608

22. He X., Chen Z., Jia M., Zhao X. Downregulated E-cadherin expression indicates worse prognosis in Asian patients with colorectal cancer: evidence from meta-analysis. PLoS One 2013;8(7):e70858. DOI: 10.1371/journal.pone.0070858

23. Turano M., Vicidomini R., Cammarota F. et al. The epithelial to mesenchymal transition in colorectal cancer progression: the emerging role of succinate dehydrogenase alterations and succinate accumulation. Biomedicines 2023;11(5):1428. DOI: 10.3390/biomedicines11051428

24. Luo J.W., Wang C.M., Su J.W. et al. CUL4B increases platinumbased drug resistance in colorectal cancer through EMT: A study in its mechanism. J Cell Mol Med 2022;26(23):5767–78. DOI: 10.1111/jcmm.17585

25. Fischer K.R., Durrans A., Lee S. et al. Epithelial-tomesenchymal transition is not required for lung metastasis but contributes to chemoresistance. Nature 2015;527(7579):472–6. DOI: 10.1038/nature15748

26. Tsai J.H., Yang J. Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis. Genes Dev 2013;27(20):2192–206. DOI: 10.1101/gad.225334.113

27. Zheng X., Dai F., Feng L. et al. Communication between epithelial-mesenchymal plasticity and cancer stem cells: new insights into cancer progression. Front Oncol 2021;11:617597. DOI: 10.3389/fonc.2021.617597

28. Song Y., Deng Z., Sun H. et al. Predicting tumor repopulation through the gene panel derived from radiation resistant colorectal cancer cells. J Transl Med 2023;21(1):390. DOI: 10.1186/s12967-023-04260-x

29. Yu W., Yang L., Li T., Zhang Y. Cadherin signaling in cancer: its functions and role as a therapeutic target. Front Oncol 2019;9:989. DOI: 10.3389/fonc.2019.00989

30. Lu J., Kornmann M., Traub B. Role of epithelial to mesenchymal transition in colorectal cancer. Int J Mol Sci 2023;24(19):14815. DOI: 10.3390/ijms241914815

31. Vermani L., Kumar R., Kannan R.R. et al. Expression pattern of ALDH1, E-cadherin, Vimentin and Twist in early and late onset sporadic colorectal cancer. Biomark Med 2020;14(14):1371–82. DOI: 10.2217/bmm-2020-0206

32. Fontana F., Sommariva M., Anselmi M. et al. Differentiation states of phenotypic transition of melanoma cells are revealed by 3D cell cultures. Cells 2024;13(2):181. DOI: 10.3390/cells13020181

33. Mirea M.A., Eckensperger S., Hengstschläger M., Mikula M. Insights into differentiation of melanocytes from human stem cells and their relevance for melanoma treatment. Cancers (Basel) 2020;12(9):2508. DOI: 10.3390/cancers12092508

34. Al Khatib A.M., Mărgăritescu C., Taisescu O. et al. Immunoexpression of E-cadherin, Snail and Twist in colonic adenocarcinomas. Rom J Morphol Embryol 2019;60(2):531–6. PMID: 31658326