Токсикологический профиль препарата аимпила в хроническом эксперименте на крысах

Введение. Лекарственная терапия злокачественных опухолей, как правило, сопряжена с развитием побочных эффектов различной степени тяжести. Это связано c недостаточной избирательностью действия противоопухолевых агентов и, как следствие, высокой неспецифической токсичностью. Один из путей решения этой проблемы - создание таргетных лекарственных средств, обеспечивающих доставку активного агента непосредственно к опухолевым клеткам. В последние десятилетия были проведены многочисленные экспериментальные и клинические исследования таргетных препаратов, но только единицы из них продемонстрировали эффективность в клинической практике. Это обусловливает необходимость дальнейших поисков в этом направлении. Цель исследования - выявление токсических свойств препарата аимпила, их зависимости от величины дозы и обратимости. Материалы и методы. На беспородных крысах (самках и самцах) проведено токсикологическое изучение противоопухолевого препарата аимпила, разработанного в ООО «ФНЦ «ФармАксесс»». Аимпила представляет собой нековалентный комплекс альфа-фетопротеина с атрактилозидом. Препарат в виде взвеси капсульной массы в крахмальном геле вводили перорально в 1 и 10 терапевтических дозах (0,1 и 1 мг/кг ежедневно в течение 30 сут). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Результаты. Показано, что применение аимпилы не оказывает влияния на изученные клинико-лабораторные показатели состояния животных. Гепато-, нефро-, кардио-, панкреа- и гастроинтестинальная токсичность проявляются только при патоморфологическом исследовании органов животных, получавших высокую дозу препарата. Повреждения печени, найденные при микроскопическом изучении, подтверждаются результатами биохимического анализа сыворотки крови, который выявил значимое увеличение уровня аспартатаминотрансферазы. Обнаруженные изменения обратимы в течение 30 дней. Выводы. В целом из результатов работы следует, что лекарственная форма аимпилы имеет благоприятный токсикологический профиль. Зависимость повреждающего действия препарата от величины примененной дозы и обратимость токсических эффектов позволяют рекомендовать изученную лекарственную форму аимпилы для дальнейшего продвижения.

аимпила, альфа-фетопротеин, атрактилозид, хроническая токсичность, крысы, aimpila, alpha-fetoprotein, atractyloside, chronic toxicity, rats

1. Biological activities of alpha-fetoprotein. Vol. 1. Ed. by G.J. Mezejewsky, H.J. Jakobson. Boca Raton, Florida: CRC Press, Inc., 1987. Pp. 3-19.

2. Абелев Г. И. 25 лет изучения а-фето-протеина. Онтогенез 1989;20(6):607-15.

3. Решетников С.С. Иммуноферментный анализ альфа-фетопротеина, использование в диагностике заболеваний человека. В сб.: Диагностическая значимость выявления маркеров фетоплацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний. Кольцово, 2005. С. 9-30.

4. Эренпрейс Я.Г. Эмбриональные свойства опухолевых клеток: факты и гипотезы. Экспериментальная онкология 1982;4(6):13-8.

5. Neame P.B., Pillay V.K. Spontaneous hypoglycaemia, hepatic and renal necrosis following the intake of herbal medicines. S Afr Med J 1964;38:729-32. PMID: 14208883.

6. Klingenberg M., Grebe K., Scherer B. The binding of atractylate and carboxy-atractylate to mitochondria. Eur J Biochem 1975;52(2):351-63. PMID: 1175588.

7. Stewart M.J., Steenkamp V. The biochemistry and toxicity of atractyloside: a review. Ther Drug Monit 2000;22(6):641-9. PMID: 11128230.

8. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К., 2012. Ч. 1. С. 13-24.

9. Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Черкасов В.А. и др. Альфа-фетопротеин. Екатеринбург, 2004. С. 104-19.

10. Bruni A., Contessa A., Luciani S. Atractyloside as an inhibitor of energy transfer reactions in liver mitochondria. Biochim Biophys Acta 1962;60:301-11. PMID: 6552848.

11. Bruni A., Luciani S., Bortignon C. Competitive reversal by adenine nucleotides of atractyloside effect on mitochondrial energy transfer. Biochim Biophys Acta 1965;97:434-41. PMID: 14323588.

12. Obatomi D.K., Bach P.H. Atractyloside nephrotoxicity: in vitro studies with sus pensions of rat renal fragments and precision-cut cortical slices. In Vitr Mol Toxicol 2000;13(1):25-36. PMID: 10900405.

13. Obatomi D.K., Thanh N.T., Brant S., Bach P.H. The toxic mechanism and metabolic effects of atractyloside in precision-cut pig kidney and liver slices. Arch Toxicol 1998;72(8):524-30. PMID: 9765068.

14. Pocciari F., Silano V. Effect of atractyloside on glucose and pyruvate metabolism in rat diaphragm muscle. Biochem J 1968;107(2):305-9. PMID: 5641884.

15. Carpenedo F., Luciani F., Scaravilli F. et al. Nephrotoxic effect of atractyloside in rats. Arch Toxicol 1974;32(3):169-80. PMID: 4479740.

16. Koechel D.A., Krejci M.E. Extrarenal and direct renal actions of atractyloside contribute to its acute nephrotoxicity in pentobarbital-anesthetized dogs. Toxicology 1993;79(1):45-66. PMID: 8475499.

17. Hedili A., Warnet J., Thevenin M. et al. Biochemical investigation of Atractylis gummifera L. hepatotoxicyty in the rat. Arch Toxicol Suppl 1989;13:312-5. PMID: 2774952.

18. Wang Y., Han T., Xue L.M. et al. Hepatotoxicity of kaurene glycosides from Xanthium strumarium L. fruits in mice. Pharmazie 2011;66(6):445-9. PMID: 21699085.

19. Bhoola K.A. Clinico-pathologic and biochemical study of the toxicity of Callilepis laureola (Impila) [M. D.]. Durban: University of Natal, 1983. Pp. 28-33.

20. Hamouda C., Hedhili A., Ben Salah N. et al. A review of acute poisoning from Atractylis gummifera L. Vet Hum Toxicol 2004;46(3):144-6. PMID: 15171492.

21. Wainwright J., Schonland M.M. Toxic hepatitis in black patients in natal. S Afr Med J 1977;51(17):571-3. PMID: 867172.

22. Watson A.R., Coovadia H.M., Bhoola K.D. The clinical syndrome of Impila (Callilepis laureola) poisoning in children. S Afr Med J 1979;55(8):290-2. PMID: 441880.

23. Obatomi D.K., Bach P.H. Biochemistry and toxicology of the diterpenoid glycoside atractyloside. Food Chem Toxicol 1998;36(4):335-46. PMID: 9651051.

24. Seedat Y.K., Hitchcock P.J. Acute renal failure from Callilepis laureola. S Afr Med J 1971;45(30):832-3. PMID: 5128528.

25. Song R., Bian H., Huang X., Zhao K.S. Atractyloside induces low contractile reaction of arteriolar smooth muscle through mitochondrial damage. J Appl Toxicol 2012;32(6):402-8. DOI: 10.1002/jat.1688. PMID: 21598287.