Большую роль в развитии злокачественных образований играет генетическая предрасположенность. К факторам риска возникновения онкологических заболеваний относится наличие мутаций в онкогенах – генах, вызывающих развитие опухолей. Впервые они были обнаружены в геноме вирусов, а у человека были найдены их аналоги, названные протоонкогенами. Изучение работы онкогенов – перспективное направление в современной онкологии. Открытие и исследование онкогенов всех классов необходимо не только для понимания механизмов развития новообразований, но и для разработки новых методов диагностики и лечения рака. Онкогены отвечают за синтез факторов роста, а также контролируют протекание клеточно‑ го цикла. При избытке или нарушении функций продуктов генов нарушаются процессы роста и деления клеток, что приводит к перерождению клеток, их неконтролируемому делению и в итоге к образованию опухоли. Можно предположить, что, изучив механизмы работы онкогенов на молекулярном уровне, функции их продуктов и их влияние на процессы жизнедеятельности клеток и целого организма, можно разработать способы лечения онкологических заболеваний путем ингибирования или коррекции работы конкретного онкогена или его продукта. Процесс активации онкогена многогранен и может быть вызван персистенцией онкогенных вирусов, интеграцией ретровирусов в геном клетки, наличием точечных мутаций или делеций в геномной ДНК, транслокацией хромосом или белок‑белковым взаимодействием. Имен‑ но поэтому полностью не известны общее число онкогенов и возможные пути их активации на разных стадиях прогрессии опухоли. В связи с этим мы решили в данном обзоре проанализировать имеющуюся информацию об относительно недавно открытых и малоизученных онкогенах INHA, DLL4 и MMP2, которые контролируют важные функции, в том числе метастазирование и рост опухоли. 

PI3K/Akt/mTOR‑каскад является ключевой системой передачи сигнала, который связывает онкогены  и разнообразные классы рецепторов со многими клеточными функциями, способствует устойчивости  к эстрогенам. Это наиболее часто активируемый сигнальный путь при злокачественных новообразованиях, в том числе при раке молочной железы (РМЖ). Известно, что около 70 % случаев РМЖ представляют собой гормонозависимые опухоли, основным компонентом лечения которых является эндокринная терапия. Та‑ моксифен остается одним из базовых препаратов для проведения адъювантной эндокринотерапии у больных эстроген‑позитивным РМЖ. Однако, несмотря на благоприятный прогноз такого лечения, у 25–30 % пациенток отмечается рецидив либо прогрессирование заболевания вследствие приобретенной устойчивости  к данному препарату. Развитие резистентности к тамоксифену – одна из ключевых клинических проблем лечения эстроген‑позитивного РМЖ. Предполагается, что одним из механизмов неэффективности проводи‑ мой терапии служат перекрестные взаимодействия эстрогеновых рецепторов и PI3K/Akt/mTOR‑пути, обеспечивающие устойчивость злокачественных клеток к противоопухолевой терапии. В настоящем обзоре обобщены современные данные литературы о роли этого каскада в механизмах формирования гормональной резистентности, включая полную характеристику его звеньев и особенности взаимодействия PI3K/Akt/mTOR с рецепторами эстрогенов. Представлены результаты исследований основных компонентов каскада в качестве молекулярных маркеров ответа на терапию тамоксифеном у больных эстроген‑позитивным РМЖ. Дальнейшее изучение взаимодействия PI3K/Akt/mTOR с различными сигнальными каскадами будет способствовать как пониманию фундаментальных процессов канцерогенеза, так и разработке новых молекулярно‑направленных противоопухолевых препаратов для терапии тамоксифен‑резистентных опухолей молочной железы.

Обзор составлен на основании поиска в PubMed, Web of Science, Scopus и Google, который показал недостаток информации по клиническим исследованиям применения мелатонина (М) в онкологии, несмотря на многочисленные и многообещающие результаты экспериментов. В предварительных клинических исследованиях, выполненных группой P. Lissony, отмечается терапевтический потенциал М в качестве вспомогательного средства при химио‑, лучевой терапии и иммунотерапии опухолей различной локализации. М смягчает токсическое действие стандартной терапии и, по наблюдениям авторов, повышает ее эффективность. Экзогенный М может быть востребован в качестве синхронизатора циркадного ритма для реабилитации и улучшения качества жизни больных, так как уменьшает дистресс и улучшает сон, а также в поддерживающей и паллиативной терапии. Онкостатическая активность М связана с влиянием: на) на гомеостаз и циркадные ритмы, б) воспаление, кооперацию иммуноцитов и продукцию цитокинов в микроокружении опухоли, в) экспрессию генов и сигнальные пути, связанные с ангиогенезом, пролиферацией и метастазированием, г) метаболизм, гипоксию и оксидативный стресс, д) апоптоз и резистентность к химио‑ и лучевой терапии. Обзор содержит следующие разделы: физиологические и фармакологические исследования, эпидемиологические исследования, клинические исследования, иммунорегуляторная роль М, экспериментальные исследования. В настоящее время востребованы рандомизированные и длительные клинические исследования гомогенных групп больных со II−III стадиями рака для статистической обработки информации по влиянию М на побочное действие стандартной терапии, динамику болезни, клинические параметры, а также на качество и продолжительность жизни после основного лечения.

Достичь эффективной концентрации в клетке‑мишени при различных патологических состояниях позволяет адресная доставка лекарственных препаратов с помощью липосом. Основным преимуществом липосомальных частиц является их способность к биодеградации и иммунологическая нейтральность, что позволяет улучшить профиль безопасности лекарственных средств (ЛС). В обзоре приведены сведения о составе липосом: основным компонентом липосомальной мембраны являются фосфолипиды, которые обеспечивают ее прочность и защиту от механических воздействий. Липосомальные частицы различают по размеру и количеству бислойных оболочек, образующих везикулы, также выделяют липосомы с неламеллярной организацией. Состав и размер липосом выбирают в зависимости от поставленных целей, включая в мембрану вспомогательные вещества, влияющие на свойства и функции липосом, в том числе на скорость высвобождения содержимого везикул, сродство липосом к ткани‑мишени и др. В обзоре рассмотрены основные методы получения липосом и особенности их использования, преимущества и недостатки. Создание липосом, чувствительных к различным внешним или внутренним физико‑химическим стимулам, позволяет реализовать эффективность ЛС, локализовать место его действия и уменьшить количество и серьезность побочных явлений. В настоящее время лекарственные препараты на основе липосом успешно используют в различных областях медицины – дерматологии, кардиологии, онкологии, неврологии и др. Наиболее активно проводятся доклинические и клинические исследования липосомальных ЛС для лечения злокачественных новообразований. Особое внимание в статье уделено работам российских исследователей в области направленной доставки ЛС. Показано, что на сегодняшний день липосомы являются открытой для изучения и совершенствования системой таргетной доставки ЛС.

Введение. Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль (ДЛГО) является чрезвычайно редким новообразованием, впервые включенным в классификацию Всемирной организации здравоохранения для опухолей центральной нервной системы в 2016 г. При проведении магнитно‑резонансной томографии (МРТ) при данной опухоли обычно визуализируется диффузное поражение оболочек цен‑ тральной нервной системы с накоплением контрастного вещества c наличием множественных контрастнегативных кист небольшого размера, видимых преимущественно в режиме Т2. Основным молекулярным маркером ДЛГО является химерный транскрипт KIAA1549-BRAF, мутация в гене BRAF V600E встречается реже.

Цель исследования. Описание манифестации ДЛГО, ее нейровизуализационных и молекулярно‑генетических характеристик, опыта применения анти‑BRAF и анти‑МЕК терапии.

Материалы и методы. В статье описаны 4 случая ДЛГО. Первый пациент с наличием химерного транс‑ крипта KIAA1549-BRAF в ткани опухоли получил полный курс химиотерапии (карбоплатин и винкристин) по схеме протокола SIOP‑LGG / 2004, на протяжении 4 лет после завершения лечения по данным МРТ сохраняется стабилизация заболевания. У 2‑го пациента был обнаружен химерный транскрипт KIAA1549-BRAF и назначен траметиниб в 1‑й линии терапии, на протяжении 2 лет при контрольных МРТ сохраняется стабилизация заболевания. Третьему пациенту с наличием мутации в гене BRAF V600E после прогрессии заболевания на стандартной химиотерапии (карбоплатин и винкристин) по схеме протокола SIOP‑LGG / 2004 была назначена анти‑BRAF терапия препаратом вемурафениб. Через 10 мес лечения при МРТ был зарегистрирован полный ответ, который сохраняется на протяжении приема препарата в течение 2,5 лет. У 4‑го пациента не было обнаружено молекулярно‑генетических аберраций, отмечается рефрактерное / прогрессирующее течение заболевания, на сегодняшний день зафиксирована стабилизация заболевания на терапии 4‑й ли нии (эверолимус и темозоломид).

Заключение. Учитывая редкость этой опухоли и отсутствие консенсуса относительно терапии, несмотря на ограниченное число наблюдений, наш опыт позволяет рекомендовать молекулярное тестирование ДЛГО для выявления активирующих событий в гене BRAF, а также рассмотрение анти‑BRAF / MEK терапии, если обнаружена либо мутация V600E в гене BRAF, либо химерный транскрипт KIAA1549-BRAF.

Введение. Актуальной задачей современной адоптивной иммунотерапии рака является подбор оптимального состава цитокинов для ex vivo стимуляции иммунокомпетентных клеток для последующего введения онкологическим больным.

Цель исследования. Изучение влияния интерлейкина (ИЛ) 2, 7, 15 и их комбинаций на пролиферацию натуральных киллеров больных раком молочной железы (РМЖ) in vitro.

Материалы и методы. Материалом исследования послужили натуральные киллеры, выделенные методом магнитной сепарации из мононуклеарных клеток периферической крови 10 больных местно‑распространенным РМЖ (II стадия). После сепарации клетки культивировали в концентрации 2,5 × 105 клеток / мл в течение 10 сут в среде RPMI 1640 с добавлением цитокинов в концентрации 40 нг / мл каждого в 5 вари‑ антах опыта: ИЛ‑2, ИЛ‑7, ИЛ‑15, ИЛ‑7 / ИЛ‑15, ИЛ‑2 / ИЛ‑7 / ИЛ‑15. На 10‑е сутки культивирования проводили исследования фенотипа клеток и клеточного цикла методом проточной цитофлуориметрии. Для иммунофенотипирования клеток использовали моноклональные антитела к антигенам: CD3, CD16 / 56, CD45, CD4, CD19 и CD8. Для оценки ДНК использовали окрашивание клеток пропидиум йодидом.

Результаты. По окончании культивирования количество живых клеток в процентах от первоначального было достоверно выше, чем в контроле (45,9 %), в образцах ИЛ‑2 (86,8 %) и ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (85,6 %), ИЛ‑15 (76,4 %), ИЛ‑2 / ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (75,8 %). Доля натуральных киллеров (CD16+CD56+) достоверно отличалась от контроля (18,2 %) в образцах ИЛ‑2 (45,6 %), ИЛ‑15 (39,9 %), ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (36,2 %), ИЛ‑2 / ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (35,9 %). Доля натуральных киллеров Т‑клеток (CD3+CD16+CD56+) достоверно отличалась от контроля (0,4 %) в образцах ИЛ‑2 (2,06 %), ИЛ‑15 (2,2 %), ИЛ‑7 (0,9 %), ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (1,26 %), ИЛ‑2 / ИЛ‑7 / ИЛ‑15 (2,46 %). Во всех опытных пробах также наблюдалось достоверное увеличение доли клеток в S‑фазе и индекса пролиферации (G2 / M + S).

Заключение. Максимальная стимуляция пролиферации натуральных киллеров, сепарированных из крови больных РМЖ, была получена при стимуляции in vitro ИЛ‑15 и комбинациями γс‑цитокинов, включающих его. 

Введение. Резистентность к терапии является основной причиной клинического прогрессирования злокачественной опухоли на фоне лечения. Реактивировать апоптоз в резистентных клетках практически нереально, опухоль переходит в необратимую фазу роста. Опубликованные недавно данные о способности производных хиназолина, индукторов ферроптоза, вызывать гибель резистентных клеток открывают новые возможности для повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Цель исследования – изучение индукции ферроптоза синтезированным аналогом эрастина OVN‑002 в клетках меланомы Mel Z и оценка его противоопухолевой активности на перевиваемой меланоме В‑16 мышей.

Материалы и методы. В экспериментах in vitro использованы 2D‑культивирование метастатических клеток меланомы Mel Z, фазово‑контрастная и флуоресцентная микроскопия. Исследования in vivo про‑ ведены на модели экспериментального роста меланомы В‑16 у самок гибридов иммунокомпетентных мышей F1 (C57Bl / 6 × DBA / 2). Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухоли (ТРО, %) и увеличению продолжительности жизни леченых животных по сравнению с животными контрольной группы.

Результаты. Гибель опухолевых клеток при воздействии OVN‑002 и эрастина в концентрациях 10,0 мкМ происходила по механизму ферроптоза. Цитотоксическая активность OVN‑002 была сравнима с активностью эрастина на клетках метастатической меланомы Mel Z: 744 ± 20 и 719 ± 20 у. е. соответственно. В экспериментах in vivo на меланоме В‑16 в дозе 50 мг / кг OVN‑002 оказал противоопухолевый эффект с ТРО 81–57 % (p <0,05) до 7‑го дня наблюдения, тогда как для эрастина отмечали только непосредственный эффект (ТРО 65 %, p <0,05).

 Заключение. Полученные данные позволяют предположить, что соединение OVN‑002 может стать потенциальным противоопухолевым агентом для лечения меланомы.

Введение. Одной из ключевых задач при сублимационном высушивании лекарственного препарата является выбор оптимального криопротектора (КП), обеспечивающего получение качественного лиофилизированного продукта.

Цель исследования. Выбор КП и его концентрации для получения лиофилизата липосомальной лекар‑ ственной формы производного индолокарбазола ЛХС‑1269.

Материалы и методы. Субстанция ЛХС‑1269 ≥99 % (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России), яичный фосфатидилхолин Е РС S (Lipoid, Германия), холестерин ≥99 % (Sigma‑Aldrich, Япония), полиэтиленгликоль‑2000‑дистеароилфосфатидилэтаноламин (Lipoid, Германия), манноза‑D (+) 99 % (Kaden, Германия), сахароза ЧДА («Химмед», Россия), трегалозы дигидрат ОСЧ («Химмед», Россия). Для получения липосом ЛХС‑1269 использовали метод Бенгхема в модификации для гидрофобных субстанций с последующей экструзией дисперсии многослойных фосфолипидных везикул. Готовую липосомальную дисперсию дозировали во флаконы по 6 мл и лиофилизировали в камере сублимационной установки с использованием режима «ступенчатого» замораживания. Липосомы ЛХС‑1269 анализировали до и после сублимационного высушивания с применением методов лазерной спектроскопии рассеяния и определения электрофоретической подвижности частиц.

Результаты. Для предотвращения разрушения липосом ЛХС‑1269 в процессе лиофилизации исследовали вещества из класса углеводов: маннозу, сахарозу и трегалозу в 2 концентрациях. В ходе сравнительной оценки полученных лиофилизатов по показателям качества − внешний вид, регидратируемость, размер и дзета‑потенциал липосом до и после сублимации − установлено, что оптимальными криопротективными свойствами обладает сахароза, вводимая в состав липосомальной лекарственной формы ЛХС‑1269 в молярном соотношении сахароза / яичный фосфатидилхолин 5:1.

Заключение. В результате проведенного исследования выбран оптимальный КП и его концентрация, обеспечивающие получение качественного лиофилизата липосомальной композиции производного индолокарбазола ЛХС‑1269.

В кратком сообщении представлены результаты  интеллектуальной деятельности научных сотрудников ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России за 2019–2020 гг. Подчеркивается, что важным показателем инновационной деятельности научно‑исследовательской организации является наличие исключительных прав на объекты интеллектуальной собственности.