В настоящем обзоре литературы приведены основные сведения о роли трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении миелодиспластических синдромов, острых миелоидных лейкозов и острых лимфобластных лейкозов; указаны рекомендации по применению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рассмотрены режимы кондиционирования (миелоаблативной, немиелоаблативной, сниженной интенсивности), их достоинства и недостатки, а также освещены вопросы профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина», включая подготовку трансплантата (деплецию Т-клеток), экстракорпоральный фотоферез и механизмы реакции «трансплантат против опухоли (лейкоза)». Отражены исторические вехи развития иммунотерапии, создания терапевтических моноклональных антител, разработки таргетной терапии, например конъюгатов моноклональных антител с цитостастиками и радионуклидами (таргетная радионуклидная терапия). Представлена информация о радиоиммунотерапии как методе, применяемом для лечения солидных опухолей и неходжкинских лимфом, а также об использовании мезенхимальных стволовых клеток для лечения и профилактики реакции «трансплантат против хозяина».

Рак яичников является самой частой разновидностью онкологического процесса в этом органе и характеризуется высокой вероятностью летального исхода. Считается, что это обусловлено недостаточно эффективной диагностикой распространенности и тяжести указанного заболевания. В настоящем обзоре приведены данные о развитии рецидива заболевания у значимого числа пациентов после циторедуктивного хирургического вмешательства. По мнению ряда авторов, причиной высокого риска рецидива является недостаточная информативность метода изучения гистологических препаратов регионарных лимфатических узлов после окраски гематоксилином и эозином для выявления метастазов небольшого объема, включая изолированные опухолевые клетки и микрометастазы. Для повышения точности такой диагностики рекомендовано дополнить изучение многоуровневых срезов лимфатических узлов с использованием рутинного окрашивания применением иммуногистохимии и других методов с использованием различных антител к цитокератинам наряду с другими эпителиальными маркерами. В обзоре приводится анализ мнений различных исследователей о прогностической значимости обнаружения микрометастазов в лимфатических узлах, что может повысить эффективность терапии за счет более точной оценки распространенности заболевания и коррекции тактики лечения пациентов с различными онкологическими заболеваниями.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) – злокачественная высокоагрессивная опухоль, возникающая и растущая в условиях воспаления и тканевой гипоксии. При РПЖ одним из ключевых процессов в прогрессии опухоли является эпителиально-мезенхимальный переход, который приводит к ранней диссеминации и быстрой реализации метастатической болезни, что обусловливает низкие показатели общей выживаемости. Опухоль, высвобождая широкий спектр различных молекул (циркулирующую ДНК, экзосомы, протеины и липиды), позволяет идентифицировать и использовать их в качестве потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров.

Данный обзор знакомит читателей с методикой жидкостной биопсии. Показаны основные направления применения метода у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Жидкостная биопсия – современный диагностический метод молекулярной онкологии, принцип которого заключается в определении циркулирующих опухолевых клеток, ДНК, экзосом в биологических жидкостях. Рассмотрены публикации, посвященные возможностям метода в оценке минимальной резидуальной болезни, оценке ответа опухоли на системную терапию и определении прогноза. Жидкостная биопсия особенно актуальна в случаях злокачественных опухолей труднодоступной локализации, в частности РПЖ. Современные методы морфологической верификации опухолей поджелудочной железы (тонкоигольная биопсия под эндосонографическим контролем и чрескожная биопсия) имеют существенные недостатки: низкая информативность, неоднократные повторные вмешательства, постманипуляционные осложнения (панкреатит, кровотечение и др.). Принимая во внимание очевидные преимущества жидкостной биопсии перед традиционными способами морфологической верификации, данный метод представляется перспективным диагностическим инструментом в персонализированной онкологии при РПЖ.

Первично-множественные злокачественные новообразования в Российской Федерации развиваются примерно у 9 % онкологических пациентов, при этом синхронные опухоли выявляют у четверти из них, что диктует необходимость обязательного мультидисциплинарного подхода к выбору лечения. Локализация синхронных первично-множественных опухолей в одной анатомической зоне требует качественной интерпретации данных инструментальных методов диагностики и проведения морфологического анализа после биопсии каждой опухоли. Наряду с этим существует вероятность ошибочного мнения о наличии разной гистологической структуры выявленных опухолей, и данные визуальных методов оценки интерпретируются в пользу какого-то одного заболевания. В настоящей работе представлено клиническое наблюдение редкого сочетания опухолей – аденокарциномы желудка и мезотелиомы брюшины. Случай обсужден на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиолога. Учитывая клиническую стадию рака тела желудка с T3N1M0 (III стадия), было принято решение о проведении на первом этапе предоперационной полихимиотерапии. Повторная диагностическая лапароскопия не выявила отрицательной динамики, множественные мелкие отсевы по брюшине сохранялись. В последующем была выполнена операция в объеме гастрэктомии, тотальной париетальной перитоэктомии и аппендэктомии без макроскопических признаков резидуальной опухоли. От внутрибрюшной химиоперфузии с гипертермией было решено воздержаться в связи с большим объемом операции и предшествующими 8 курсами полихимиотерапии. При микроскопическом исследовании в измененной части стенки желудка была обнаружена остаточная аденокарцинома (тип по Lauren – кишечный) с признаками лечебного патоморфоза G3 (по Mandard), прораставшая в субсерозный слой и клетчатку малого сальника, с признаками периневральной инвазии при отсутствии сосудистой инвазии; края резекции – R0. На поверхности удаленных фрагментов брюшины были обнаружены разнокалиберные очаги злокачественной эпителиоидной мезотелиомы. При контрольном обследовании через год по данным компьютерной томографии и эзофагогастродуоденоскопии признаки прогрессирования не выявлены, состояние пациентки удовлетворительное.

Введение. Индивидуумы с повышенной экспрессией компонентов системы IGF/INS чаще подвержены риску возникновения различных злокачественных новообразований. А в случае, когда компоненты системы IGF/INS гиперэкспрессированы в опухолях, это неблагоприятно влияет на прогноз заболевания, в том числе ведет к снижению безрецидивной выживаемости. Характерной особенностью системы IGF/INS является способность одних и тех же лигандов связываться с разными рецепторами (перекрестные взаимодействия) и активировать разные сигнальные пути в клетке. Эта особенность системы требует комплексного подхода к изучению экспрессии ее компонентов, а именно – исследования количественного соотношения экспрессии отдельных компонентов. Полученный результат позволит определить возможные сочетания лиганд-рецепторных связей и в конечном счете будет иметь как прогностическое, так и оценочное значение в плане терапевтической мишени.

Цель исследования – установить количественное соотношение экспрессии мРНК генов рецепторов системы IGF/INS: IR-A, IR-B, IGF-1R и IGF-2R в линии лимфобластоидных клеток IM9 и в трех линиях миеломных клеток – RPMI1640, RPMI8226, H929, а также выявить частоту экспрессии генов этих рецепторов в мононуклеарной фракции аспиратов костного мозга, полученных от леченых больных множественной миеломой.

Материалы и методы. В работе были использованы лимфобластоидные клетки человека и 3 типа миеломных клеток человека, отличающиеся по степени дифференцировки, а также аспираты костного мозга, полученные от 19 леченых больных множественной миеломой III стадии. Экспрессию мРНК в клетках изучали методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени, а в образцах аспиратов костного мозга – методом полуколичественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией.

Результаты. В ходе исследования мы обнаружили, что внутри каждой линии клеток экспрессия мРНК IR-A является преобладающей по сравнению с экспрессией мРНК IR-B. У больных множественной миеломой наблюдается высокая частота экспрессии мРНК IR-A по сравнению с мРНК IR-B. Минимальное соотношение мРНК IGF-1R:IR-А и IGF-1R:IR-B приходится на лимфобластоидные клетки IM9, а для миеломных клеток эти соотношения высокие. Соотношение IGF-2R:IR-A максимально для лимфобластоидных клеток IM9, а для миеломных клеток это соотношение в 3 и более раза меньше.

Заключение. На основании исследования количественного соотношения мРНК генов рецепторов мы утверждаем, что в миеломных клетках высока вероятнось присутствия гомодимеров IGF-1R / IGF-1R и IR-A/IR-A и гетеродимера IGF-1R/IR-A. Эти данные имеют как прогностичекое, так и оценочное значение, поскольку указанные комбинации рецепторов предполагают существенное усиление митогенного эффекта за счет активации тремя лигандами – IGF-1, IGF-2 и INS, что является неблагоприятным фактором, особенно в том случае, когда больному множественной миеломой с сопутствующим сахарным диабетом наряду с химиотерапией назначена инсулинотерапия. На основании полученных данных в качестве терапевтической мишени мы рекомендуем ингибировать одновременно и рецептор IGF-1R, и рецептор IR-A.

Введение. Несмотря на доказанную клиническую эффективность современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, высокие дозы метотрексата демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность лекарственной токсичности и исходов заболевания. Такая вариабельность, вероятно, обусловлена полиморфизмами генов-транспортеров лекарственных средств и генов, ответственных за метаболизм цитостатиков, что делает фармакогенетические исследования все более актуальными.

Цель исследования – оценить ассоциативную связь генетических полиморфизмов ABCB1 (C3435T rs1045642, rs1128503, rs2032582, rs4148738), SLCO1B1 T521C rs4149056 с основными видами токсичности метотрексата и наступлением клинического события (смерть, рецидив, прогрессия) при лечении ОЛЛ у детей.

Материалы и методы. В исследование включены 103 пациента с диагнозом ОЛЛ, получавшие терапию по протоколам немецкой группы BFM (2002/2009) c использованием высоких доз метотрексата (2000 и 5000 мг/м²). Для оценки нежелательных реакций применялись лабораторные методы с использованием шкалы токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 г.). Исследование полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 выполнено с помощью метода  полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Забор материала проводили однократно, независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера.

Результаты. Развитие инфекционных осложнений, орофарингеального мукозита, задержки элиминации метотрексата значимо ассоциировано с полиморфизмами исследуемых генов – SLCO1B1 T521C rs4149056, ABCB1 rs4148738 и ABCB1 rs1128503 соответственно, что коррелирует с данными мировой научной литературы.

Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм метотрексата, является многообещающим и динамично развивающимся направлением клинической онкологии.

Введение. β2‑микроглобулин – низкомолекулярный гликопротеин, который входит в состав главного комплекса гистосовместимости. Концентрация β2‑микроглобулина в сыворотке крови больных увеличивается при различных онкогематологических патологиях, в том числе при множественной миеломе. Одним из методов обнаружения мембранного β2‑микроглобулина является проточная цитофлуориметрия. В данной статье рассмотрена экспрессия β2‑микроглобулина и ключевых маркеров на мембране злокачественных клеток у больных множественной миеломой в дебюте заболевания.
Цель исследования – изучение экспрессии β2‑микроглобулина и маркеров CD45, CD56 и CD19 на мембране опухолевых плазматических клеток при первичной диагностике множественной миеломы.
Материалы и методы. Исследование экспрессии β2‑микроглобулина и CD45, CD56 и CD19 проведено у 37 больных множественной миеломой методом 8‑цветной проточной цитометрии с использованием панели моноклональных антител для диагностики плазмоклеточных опухолей (EuroFlow, 2012).
Результаты. Оценена экспрессия β2‑микроглобулина в сочетании с маркерами CD45, CD56 и CD19 на опухолевых плазматических клетках, представлены иллюстрации экспрессии этих маркеров. Из 37 больных множественной миеломой гиперэкспрессия β2‑микроглобулина выявлена у 23 (62,2 %), в остальных случаях отмечены нормальные или сниженные уровни данного белка.
Заключение. Опухолевые плазматические клетки гиперэкспрессируют β2‑микроглобулин в значительном числе случаев (62,2 %). Это позволяет в дальнейшем оценить клиническое значение подобной аберрантной экспрессии и ее соотношение с сывороточными уровнями β2‑микроглобулина.

Введение. Поиск технологии или использование вспомогательных веществ для разработки лекарственных препаратов, содержащих малорастворимые фармацевтические субстанции, – актуальная задача фармации. По биофармацевтической классификационной системе ресвератрол относится к 4‑му классу, субстанция малорастворима и обладает низкой проницаемостью. Поэтому одной из приоритетных задач разработки лекарственных препаратов с ресвератролом является повышение его растворимости и, как следствие, увеличение проницаемости. В статье представлены результаты физико-химических исследований композиций ресвератрола с солюбилизаторами (полоксамером 407, полисорбатом 80, метил‑бета‑циклодекстрином) после растворения в общем растворителе с последующим упариванием.

Цель исследования – получение композиций ресвератрола с солюбилизаторами и вспомогательными веществами с дальнейшим исследованием их свойств для разработки твердых лекарственных форм.

Материалы и методы. Транс-ресвератрол, полоксамер 407, полисорбат 80, метил‑бета‑циклодекстрин, лимонная и аскорбиновая кислоты, глицерин, метанол; высокоэффективная жидкостная хроматография, дифференциальная сканирующая калориметрия.

Результаты. Проведены физико-химические исследования полученных композиций ресвератрола со вспомогательными веществами: лимонной и аскорбиновой кислотами для всех разработанных образцов, а также глицерином для композиций с твином 80. Исследования стабильности проводили в условиях «ускоренного старения», в результате чего было установлено заметное уменьшение количества ресвератрола (до 80 % от исходного). Проведенные исследования устойчивости ресвератрола в образцах показали, что его содержание практически не меняется на протяжении 2 сут при низких рН, присущих кислотности желудочного сока. А при рН, близких к нейтральным, содержание ресвератрола снижается до 90 % от исходного количества. Полученные результаты указывают на возможность и целесообразность разработки лекарственных препаратов, способствующих всасыванию ресвератрола в желудке.

Заключение. Получены композиции ресвератрола с солюбилизаторами, и обоснован выбор вспомогательных веществ для разработки твердых лекарственных форм. Даны рекомендации по получению твердых лекарственных форм для каждого из разработанных составов, и определены условия хранения.

11 мая 2023 года исполнилось 70 лет Александру Викторовичу Караулову – доктору медицинских наук, профессору, академику РАН, заведующему кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Минздрава России.