Несмотря на достигнутые успехи современной медицины в диагностике и лечении онкологических заболеваний, меланома кожи остается одной из ведущих причин смертности во всем мире: каждый 3-й случай меланомы заканчивается летальным исходом. Как известно, одной из основных причин летального исхода является высокая частота прогрессирования меланомы. Важно отметить, что механизмы прогрессирования меланомы разнообразны, и бурно развивающаяся область лекарственной терапии опухолей требует глубокого понимания их особенностей. Это прежде всего связано с тем, что данные процессы обусловливают формирование особых, минорных, опухолевых клонов, обладающих стволовыми свойствами. Они характеризуются повышенной резистентностью к терапии. Последнее служит основным препятствием к эффективному лечению больных меланомой. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) играет ведущую роль в приобретении метастатического потенциала клетками меланомы. Важным отличительным признаком ЭМП является изменение уровня экспрессии трансмембранных гликопротеинов, участвующих в клеточной адгезии. При ЭМП наблюдается как снижение уровня E-кадгерина, так и повышение экспрессии N-кадгерина. Такое переключение в различных классах молекул адгезии приводит к тому, что клетки меланомы теряют контакт с соседними кератиноцитами и начинают взаимодействовать с фибробластами и эндотелиальными клетками. Ключевым регулятором в индукции ЭМП при меланоме является сигнальный путь Notch1, который при активации ускоряет экспрессию N-кадгерина. Кроме того, ЭМП регулирует множество других путей – RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, Wnt/ β-катенин, нарушение регуляции которых сопряжено с развитием лекарственной устойчивости меланомы. В статье проведен анализ современных данных литературы о значимости ЭМП в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Детально описаны механизмы ЭМП в современном понимании, известные на сегодняшний день прогностические факторы, а также потенциальные терапевтические мишени, влияющие на ЭМП и, соответственно, сдерживающие процесс метастазирования.

Распространенность рака поджелудочной железы (РПЖ) в популяции населения всех стран невысока, однако агрессивный характер течения заболевания приводит к тому, что РПЖ является одной из главных причин смерти больных онкологического профиля. Прогноз при РПЖ значительно ухудшается в случае метастатического распространения. Доказано, что аденокарцинома поджелудочной железы с самого начала является системным заболеванием с ранним микрометастатическим распространением, поэтому вопрос эффективного лекарственного лечения представляется крайне актуальным. Химиотерапия – основа лечения пациентов с метастатическим РПЖ. Однако, несмотря на многочисленные клинические исследования с использованием известных цитостатических и таргетных агентов, прогресс в лечении данного заболевания остается относительно скромным по сравнению с прогрессом, достигнутым в лечении других типов опухолей. Сложности терапии РПЖ объясняются наличием плотной соединительнотканной опухолевой стромы, которая является не просто барьером для опухолевых клеток – она оказывает значимое влияние на различные жизненно важные клеточные процессы, включая образование опухоли, инвазию, метастазирование, способствует формированию лекарственной устойчивости. РПЖ человека является гетерогенным по молекулярно-биологическим характеристикам. Многие генетические изменения, включая зародышевые линии и соматические мутации, способствуют развитию данного заболевания. Недавние исследования показали, что в каждом образце РПЖ обнаруживается в среднем 63 генетических изменения и 12 основных нарушений сигнального пути. Дальнейшие исследования маркеров микроокружения опухоли и расшифровка гетерогенности генома опухоли при РПЖ должны стать основой для персонализированного подхода к лечению. Вероятно, в будущем интеграция традиционных химиотерапевтических методов лечения и иммунологического подхода будет ключом к эффективному лечению этой смертельной болезни.

Анемический синдром (АС) – частое осложнение онкологических заболеваний, которое ухудшает результаты лечения и снижает качество жизни пациентов. Обзор литературы посвящен роли пептидного гормона гепсидина 25 (ГП25), регулирующего системный и локальный гомеостаз железа, в развитии анемии. Основная биологическая функция ГП25 – снижение уровня железа в кровеносном русле – реализуется через снижение мобилизации железа из депо и уменьшение абсорбции железа в кишечнике. Современные подходы к диагностике и терапии АС при онкологических заболеваниях обязательно включают оценку уровня ГП25. Показано, что ГП25 участвует в патогенезе анемии при злокачественных новообразованиях. Онкологические заболевания часто сопровождаются высоким уровнем провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 (IL-6), который вызывает повышение продукции ГП25. Под воздействием IL-6 ГП25 блокирует ферропортины и высвобождение железа макрофагами, что приводит к развитию функционального дефицита железа и железодефицитному эритропоэзу, таким образом, при длительном воздействии провоспалительных цитокинов развивается анемия хронического заболевания. Лечение АС, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, является сложной задачей. Терапевтическое воздействие на ГП25 и IL-6 – многообещающая перспектива для коррекции анемии онкологических больных. Новые стратегии в патогенетической терапии пациентов с анемией связаны с применением антигепсидиновых препаратов, снижающих уровень ГП25 в крови. Однако в некоторых исследованиях показано, что увеличение содержания железа в кровеносном русле увеличивает его доступность для опухоли и способствует ее росту, поэтому необходимо дальнейшее более глубокое изучение проблемы коррекции АС у онкологических больных.

Классические фитоадаптогены (женьшень настоящий, родиола розовая, аралия маньчжурская, заманиха высокая, элеутерококк колючий, левзея сафлоровидная, лимонник китайский) обладают комплексным защитным действием на организм, в том числе повышают его противоопухолевую устойчивость. Однако к отдельным адаптогенам может развиваться резистентность. Поэтому актуальными и научно значимыми являются исследования многокомпонентных фитоадаптогенных комплексов, основанных на принципе рационального сочетания взаимодополняющих по действию биологически активных веществ. Применение нескольких адаптогенов в составе одной фитоформулы позволяет воздействовать на организм, не вызывая привыкания. В обзоре представлены отечественные и зарубежные исследования, посвященные поиску потенциальных фитоадаптогенов, а также разработке комплексов на их основе. Показана возможность регуляции защитных систем организма компонентами фитоэкстрактов, имеющими разные точки приложения фармакологического действия. Обоснованы преимущества многокомпонентных фармкомпозиций по сравнению с отдельными адаптогенами и индивидуальными веществами. Обобщены результаты многогранного экспериментального изучения на моделях in vitro и in vivo отечественного комплексного фитоадаптогена. Продемонстрированы результаты его клинического применения в отношении доброкачественной опухоли, предракового заболевания, распространенного опухолевого процесса, нейродегенеративной патологии. Показана перспективность использования комплексных препаратов в составе интегративных методов терапии, в том числе онкологических и возрастных патологий.

Введение. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – клональное заболевание системы крови, которое возникает вследствие мутаций генетического аппарата гемопоэтических клеток-предшественников. В результате мутаций линейная дифференцировка клеток гемопоэза сменяется пролиферацией злокачественных миелоидных предшественников. В настоящее время группа риска при ОМЛ у детей определяется главным образом наличием специфических генных и хромосомных поломок и повышенным уровнем лейкоцитов периферической крови. Особенности иммунофенотипа бластных клеток могут также оказывать влияние на течение заболевания.

Цель исследования – оценить взаимосвязь иммунофенотипических параметров бластных клеток с вероятностью достижения ремиссии при ОМЛ у детей.

Материалы и методы. В исследование включены 109 пациентов в возрасте от 3 мес до 17 лет, которые получали лечение по протоколам AML BFM 87, AML BFM 2004, НИИ ДОГ ОМЛ 2007 и НИИ ДОГ ОМЛ 2012 в период с 1991 по 2020 г. 

Результаты. В ходе исследования была показана взаимосвязь между вероятностью достижения ремиссии и наличием на опухолевых клетках маркеров CD33, CD19 и CD14. Экспрессия на бластах лимфоидного антигена CD19 ассоциировалась с большей частотой достижения ремиссий (73,0 % vs 95,5 %, p = 0,027). Отсутствие линейно-ассоциированного миелоидного маркера CD33 негативно коррелировало с частотой ремиссий (61,1 % vs 87,7 %, p = 0,007). При наличии на бластах моноцитарного антигена CD14 вероятность достижения ремиссии была низкой (95 % vs 50 %, р = 0,013).

Заключение. Особенности иммунофенотипа опухолевых клеток при ОМЛ у детей взаимосвязаны с вероятностью достижения ремиссии.

Введение. Длительный мониторинг показателей иммунной системы у онкологических больных в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, а также отсутствие алгоритма иммунологического исследования и спектра значимых маркеров послужили основой проведения данного исследования.

Цель исследования – представить референсные значения и определить границы нормы для субпопуляций лимфоцитов системного иммунитета.

Материалы и методы. Исследован фенотип лимфоцитов периферической крови 186 здоровых доноров (86 мужчин и 100 женщин), средний возраст 41,9 ± 12,5 года. Для оценки многопараметрового фенотипа методом проточной цитометрии применяли моноклональные антитела к CD45, CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD19, CD25, CD28, CD11b, CD127, HLA-Dr, TCR-γ / δ, Perforin и Granzime B, меченные различными флуорохромами.

Результаты. Разработана панель маркеров иммунокомпетентных клеток системного иммунитета как основа оценки состояния иммунной системы онкологических больных. Даны референсные значения и границы нормы для характеристики линейной принадлежности клеток с детализацией фенотипической и функциональной неоднородности популяции CD8⁺-лимфоцитов, маркеров активации и пула наивных клеток; характеристики различных типов регуляторных клеток, функциональной активности клеток эффекторного звена иммунитета. Проведен сравнительный анализ иммунорегуляторных индексов и доказана уязвимость формулы CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺ перед CD4⁺/CD8⁺ индексом.

Заключение. Спектр предложенных показателей является продуктом многолетних исследований, проводимых в лаборатории клинической иммунологии НИИ КО им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с целью поиска значимых критериев для оценки состояния иммунной системы при онкологических заболеваниях.

Введение. Синтетический ретиноид CD437, агонист γ-рецептора ретиноевой кислоты (RARγ), не только останавливает клеточный цикл, но и, в отличие от ретиноевой кислоты, индуцирует в опухолевых клетках RARγ-независимый апоптоз посредством уникального механизма, не зависящего от пути, опосредованного рецепторами ретиноевой кислоты.

Цель исследования – изучение взаимосвязи между апоптозом и аутофагией в CD437-индуцированной гибели клетки.

Материалы и методы. В работе были использованы: 2D-культивирование клеток карциномы легкого А549, иммуноцитохимия, проточная цитофлуориметрия, флуоресцентная микроскопия.

Результаты. CD437 в диапазоне концентраций от 0,2 до 5,0 мкМ увеличивал количество PI-положительных клеток в культуре карциномы легкого А549. При концентрациях, близких к IC₅₀, ретиноид снижал популяцию клеток в G2/M-фазе клеточного цикла и останавливал клеточный цикл в S-фазе. CD437 дозозависимо увеличивал количество апоптотических клеток в присутствии нецитотоксических концентраций вортманнина, необратимого ингибитора антистрессовой киназы PI-3K, и LY 294002, обратимого ингибитора. CD437 также активировал формирование аутофагосом, наблюдалось дозозависимое повышение интенсивности флуоресценции монодансилкадаверина, маркера аутофагии. Однако избирательного накопления LC-3B с возрастанием концентрации CD437 (0,1–5,0 мкМ) в клетках не наблюдалось, что позволяет сделать предположение об ингибировании слияния аутофагических вакуолей и лизосом. zVAD-fmk, необратимый ингибитор каспаз, не восстанавливал аутофагию в клетках А549, и уровень LC-3B существенно не менялся при увеличении концентрации CD437, что указывало на участие CD437 в слиянии аутофагосомы с лизосомой. При инкубировании клеток с нецитотоксическими концентрациями хлорокина, ингибитора терминальной стадии аутофагии, при концентрациях CD437, близких к IC₅₀ , живых клеток практически не оставалось. Аддитивный эффект CD437 и хлорокина в индукции гибели клеток А549 предполагает, что CD437 участвует в слиянии аутофагосом и лизосом, необходимом для завершения катаболизма аутофагического материала.

Заключение. Полученные нами данные указывают на отмену CD437 цитопротекторной функции аутофагии и запуск апоптоза, что позволяет поднять вопрос о комбинированной терапии CD437 с цитотоксическими препаратами в лечении карциномы легкого.

Введение. Изучение металлоорганических соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов является одним из весьма перспективных направлений исследований в области экспериментальной и клинической онкологии.

Цель исследования – доклиническое изучение противоопухолевой активности препарата полиакрилата золота (аурумакрил), относящегося к новому для онкологии классу соединений металлополиакрилатов.

Материалы и методы. Противоопухолевая активность аурумакрила определялась по торможению роста солидных опухолей мышей (карцинома легких Льюис, аденокарцинома толстой кишки Акатол, аденокарцинома молочной железы Са-755). Цитотоксичность препарата оценивалась с использованием стандартного МТТ-теста в отношении клеточных культур опухолей человека (меланома Mel Mо, рак молочной железы MCF-7, рак легкого А549, аденокарцинома толстой кишки НСТ116). Влияние аурумакрила на пролиферацию опухолевых клеток MCF-7 изучено с использованием маркера клеточного деления (белок Ki-67). Фармакокинетика аурумакрила исследована путем измерения содержания золота в тканях опухоли (карцинома легких Льюис) и органов мышей (кровь, печень, почки, легкие, селезенка, мозг) с помощью метода масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.

Результаты. Аурумакрил вызывает торможение развития солидных опухолей мышей на 80–90 % in vivo, гибель 60–90 % клеток опухолей человека in vitro, а также потерю pепpодуктивной cпоcобноcти клетками выжившей фракции линии MCF-7. Установлено распределение аурумакрила в организме животных опухоленосителей.

Заключение. Полученные данные о противоопухолевой активности, клеточных эффектах и фармакокинетике аурумакрила свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения препарата в качестве потенциального противоопухолевого средства.

Введение. Поиск новых противоопухолевых агентов в ряду производных индоло[2,3-a]-карбазолов является актуальным и перспективным направлением, поскольку в этом классе обнаружены соединения c противоопухолевой активностью. В лаборатории химического синтеза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России разработали оригинальный и эффективный метод синтеза гликозидов индоло[2,3-a]-пирроло[3,4-с]карбазолов, позволяющий синтезировать производные N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов c разными заместителями в гетероциклической части, в том числе при малеимидном атоме азота, и с разными углеводными остатками.

Цель исследования – первичная оценка противоопухолевой активности новых производных индолокарбазолов с углеводным остатком ксилозой на моделях опухолевого роста мышей.

Материалы и методы. Соединения изучали на перевиваемых опухолях мышей: эпидермоидной карциноме легкого Льюис (LLC), раке толстой кишки Акатол, раке шейки матки РШМ-5, аденокарциноме молочной железы Са-755. Исследования проведены на иммунокомпетентных мышах: самцах и самках гибридов BDF₁ (C₅₇Bl/₆ × DBA/2), самках CBA/Lас и Ваlb/c. Растворы соединений готовили ex tempore и вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухоли и увеличению продолжительности жизни леченых животных по сравнению с контрольными.

Результаты. Восемь изученных соединений, содержащих в качестве углеводного компонента D-ксилозу и различные заместители при малеимидном атоме азота, проявили противоопухолевую активность разной степени. Выявлены 2 производных: N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]бензамид (соединение 4) и N-[5,7-диоксо-12- (β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро-6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 8), показавшие высокую противоопухолевую активность на 4 перевиваемых опухолях мышей с продолжительностью эффекта от 12 дней наблюдения и более. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект получен на РШМ-5 и Ca-755, для соединений 4 и 8 торможение роста опухоли составило: на РШМ-5 – 68–82 % и 80–72 % соответственно; на Са-755 – 57–62 % и 86–68 % соответственно (p <0,05).

Заключение. Для дальнейшего исследования выбрали соединение N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид, как показавшее наибольший противоопухолевый эффект.