Рак желудка (РЖ) занимает 5-е место среди злокачественных новообразований по заболеваемости в мире. Смертность от РЖ высока, так как в большинстве случаев заболевание диагностируется на поздних стадиях, с отдаленными метастазами, 5-летняя выживаемость больных РЖ не превышает 25–30 %. Стандартом терапии РЖ является хирургическое вмешательство с химиотерапией. На поздних стадиях РЖ наблюдается высокая резистентность к химиотерапии, в связи с чем существует острая необходимость в принципиально новой терапии. В последнее время активно проводятся исследования терапии РЖ ингибиторами контрольных точек иммунитета. На данный момент наиболее изучены моноклональные антитела против PD-1 (Programmed cell death 1, CD279) / PD-L1 (Programmed death-ligand 1, CD274), CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CD152). В статье рассмотрены характеристики молекул PD-1, PD-L1, CTLA-4 и их значение в супрессии Т-клеточного ответа, а также противоопухолевый эффект ингибиторов контрольных точек иммунитета. Проанализированы результаты клинических исследований терапии РЖ моноклональными антителами против PD-1 / PDL1, CTLA-4. Ингибиторы контрольных точек иммунитета находят применение как в качестве первой, так и последующих линий терапии. Отрицательной стороной иммунотерапии являются иммуноопосредованные нежелательные явления, которые могут поражать ткани почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, печени, легких, кожи, эндокринных желез. Рассмотрены биомаркеры эффективности терапии РЖ ингибиторами контрольных точек иммунитета, среди которых можно выделить экспрессию PD-L1, микросателлитную нестабильность, профиль экспрессии генов, мутационную нагрузку опухоли и состав микробиоты кишечника.

Рак желудка (РЖ) – широко распространенная злокачественная опухоль с плохим прогнозом. Последние исследования характеристик генома позволяют рассматривать РЖ как гетерогенное заболевание, представленное различными биологическими подтипами, каждый из которых имеет свои специфические свойства и признаки с различным прогнозом. Микросателлитная нестабильность (МСН) – эпигенетическое молекулярное нарушение, известное во многих опухолях. Роль МСН в РЖ, как прогностическая, так и предиктивная, не вполне ясна. Частая встречаемость (от 10 до 22 %) РЖ с МСН требует более интенсивного изучения ее роли в данной опухоли. Данный обзор посвящен современным данным литературы, касающимся клинических, морфологических, прогностических и предиктивных свойств МСН в РЖ.

Во многих ситуациях в современном мире мы подвержены стрессу. Вместе с тем, если острый стресс может иметь положительное воздействие на организм, постоянное стрессирование, как правило, наносит вред здоровью, приводя к серьезным заболеваниям, в том числе к раку, который считают болезнью старения. Выявлено, что стресс может ускорять опухолевый рост, ослаблять противоопухолевый иммунитет и эффективность химиотерапии. Из данных литературы известно, что дофамин, недостаток которого играет существенную роль при старении и стрессе, ограничивает развитие опухолей. Роль центральных нейрональных процессов с участием дофаминергической системы в механизмах контроля злокачественного роста обсуждается в представленном обзоре.

Бактериальные средства лечения злокачественных новообразований известны уже более ста лет, однако в клинике они нашли весьма ограниченное применение. В последнее десятилетие отмечается возрождение интереса к разработке средств биотерапии рака на основе бактерий, что связано с прогрессом в области генной инженерии и глубоким познанием механизмов инфекционного процесса и иммунитета. Целью настоящего обзора является рассмотрение современного состояния и перспектив разработки и применения препаратов на основе живых бактерий, предназначенных для лечения злокачественных опухолей. В обзоре представлены данные оценки на экспериментальных моделях противоопухолевого потенциала различных видов и штаммов бактерий; наиболее значимые результаты клинических испытаний бактериальных противоопухолевых средств; современные направления конструирования бактериальных штаммов как средств адресной доставки лекарственных субстанций в опухоли. Сделано заключение о том, что разработка бактериальных средств терапии рака является перспективным направлением экспериментальной онкологии.

Ретиноевая кислота (РК) является одним из наиболее функционально значимых внутриклеточных метаболитов витамина А, регулирующим важнейшие физиологические процессы, включая дифференцировку клеток, органов и тканей. РК успешно применяется в терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Препараты на основе РК и других природных и синтетических ретиноидов активно разрабатываются для лечения и других онкопатологий, включая различные солидные опухоли. Однако применение РК в терапии злокачественных опухолей сильно ограничено быстрым приобретением клетками РК-резистентности. Механизмы формирования устойчивости к РК до сих пор малопонятны, что объясняется, по‑видимому, большим количеством генов, транскрипция которых прямо или опосредованно регулируется РК, в том числе генов, регулирующих активность и метаболизм самой РК. Ситуация дополнительно усложняется сравнительно недавно обнаруженной негеномной, или неканонической, активностью РК, которая заключается в нетранскрипционной регуляции ключевых протеинкиназ, задействованных в опухолевой прогрессии. Обзор посвящен анализу данных литературы о неканонической активности РК. В нем изложены современные представления об основных механизмах, реализующих каноническую геномную активность РК, представлены имеющиеся на сегодняшний день сведения об РК-зависимой нетранскрипционной регуляции протеинкиназ ERK1 / 2, PI3K / AKT, p38MAPK и PKC, рассмотрены возможные механизмы, реализующие данную активность РК, а также значение РК-зависимой активации внутриклеточных сигнальных путей в формированиии РК-резистентности и изменении злокачественного потенциала малигнизированных клеток.

Несмотря на недавние достижения таргетной и иммунной терапии, 5‑летняя общая выживаемость при постановке диагноза меланомы на III–IV стадии составляет 50 и 10–20 % соответственно. Cовременные биомаркеры меланомы, которые используются в клинической практике, не обладают достаточной эффективностью при ранней диагностике и оценке прогноза. В последнее десятилетие циркулирующие микроРНК (миРНК) все чаще стали рассматриваться в качестве идеальных биомаркеров меланомы. В данной статье представлены особенности биогенеза миРНК, а также приведен критический обзор циркулирующих миРНК как перспективных диагностических и прогностических биомаркеров меланомы.

Введение. Внутриглазные опухоли, плохо поддающиеся химиотерапевтическому воздействию, являются основной причиной удаления глаза при попытках органосохраняющего лечения.
Цель исследования – поиск новых эффективных и безопасных органосохраняющих методов лечения интраокулярной рефрактерной и рецидивной ретинобластомы (РБ).
Материалы и методы. В исследование были включены самки кроликов породы шиншилла. В правый глаз каждому животному интравитреально была имплантирована клеточная линия WERI-Rb-1 (РБ человека). Левый глаз оставался интактным.
После получения устойчивого интраокулярного роста РБ и его пролонгации в пораженный и в контрольный глаз К1 интравитреально были введены человеческие цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) в концентрации 1 × 10 6 в 0,1 мл суспензии, а К2 – 5 × 106 в 0,1 мл соответственно.
Результаты. Гистологическое исследование удаленных правых глаз животных подтвердило наличие узлового разрастания злокачественной мелкокруглоклеточной опухоли на границе сосудистой и сетчатой оболочек (эпицентр в сосудистой оболочке) на задней стенке глаза. Отмечена скудная лимфоидная инфильтрация без признаков лечебного патоморфоза. В левых удаленных глазах животных отмечена сохранность гистологических структур глазного яблока без дистрофических изменений клеток сетчатой и сосудистой оболочек. В области лимба ‒ единичный микроочаг лимфогистиоцитарного инфильтрата (без элементов опухоли). В сосудистой оболочке ‒ единичные рассеянные лимфоциты.
Заключение. Непродолжительный период наблюдения за ростом опухоли не позволил сделать выводы об эффективности человеческих ЦТЛ, но используемые в эксперименте концентрации ЦТЛ не привели к дистрофическим изменениям клеток сетчатки и сосудистой оболочки глаза, что является важным фактором в преодолении токсичности предлагаемой адоптивной иммунотерапии. На следующем этапе мы детально изучим цитотоксическое воздействие на здоровые структуры глаза и эффективность человеческих ЦТЛ на большем количестве пораженных опухолью глаз кроликов, применяя различные концентрации и кратность введения.

Введение. Применение клеточных технологий в медицине предполагает возможность длительного хранения клеточного продукта без утраты его жизнеспособности и основных свойств. Методики криоконсервации клеток, применяемые в клинике, довольно разнообразны и могут сильно отличаться друг от друга. Тем не менее в самом методе можно выделить 2 части: 1‑я – замораживающая среда, в которой находятся клетки, 2‑я – способ криоконсервации. В данной работе мы исследуем метод, который используют в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н. Н. Блохина для криоконсервации костного мозга у онкологических больных (взрослых и детей) для последующей трансплантации. Замораживающая среда состоит из полиглюкина (95 %) и диметилсульфоксида (5 %), а криоконсервация происходит в парах жидкого
азота (–160 °С).
Цель исследования – показать, что предлагаемый способ криоконсервации дендритных клеток высокоэффективен, прост, воспроизводим и наиболее удобен для клинического применения.
Материалы и методы. Зрелые дендритные клетки, которые культивировали из моноцитов периферической крови, подвергали криоконсервации, после чего исследовали, как меняются жизнеспособность, экспрессия основных поверхностных антигенов и стимулирующая активность в отношении аллогенных Т-лимфоцитов.
Результаты. Криоконсервация приводила к гибели незначительной части клеток, а повторная заморозка увеличивала долю мертвых клеток. Между тем разница в экспрессии основных поверхностных антигенов у свежих, криоконсервированных и повторно криоконсервированных дендритных клеток была статистически недостоверна. Уровень стимулирующей активности свежих и криоконсервированных дендритных клеток был одинаковым, тогда как повторная криоконсервация приводила к достоверному снижению пролиферации аллогенных Т-лимфоцитов.
Заключение. Представленный метод криоконсервации позволяет эффективно сохранять жизнеспособность и основные функции дендритных клеток. Для введения вакцины больному после разморозки дендритных клеток достаточно развести их изотоническим раствором, что наиболее удобно для клинического применения.

Введение. Персонализированная вакцинотерапия, направленная на усиление распознавания иммунной системой мутантных неоантигенов опухоли, является перспективным подходом к лечению некоторых видов злокачественных новообразований.
Цель исследования – оценка иммуногенности и противоопухолевой эффективности синтетических неоантигенных пептидов и адъюванта poly(I:C) на модели мышиной меланомы B16F10.
Материалы и методы. Исследовали 43 мутантных неоантигенных синтетических пептида, ранее отобранных в качестве иммуногенных на основе результатов секвенирования меланомы B16F10 с помощью биоинформатического анализа. Исследование проводили на мышах C57Bl / 6J с подкожно перевитой меланомой В16F10 после 2‑кратной вакцинации группами пептидов с адъювантом poly(I:C) и без него. Оценку иммуногенности пептидов проводили методом ELISpot по определению количества клеток, продуцирующих интерферон γ (ИФН-γ). Противоопухолевую активность оценивали по торможению роста опухоли и увеличению продолжительности жизни мышей.
Результаты. Количество ИФН-γ-продуцирующих клеток селезенки мышей, ранее иммунизированных группами пептидов в сочетании с адъювантом, в ответ на in vitro-стимуляцию пептидами, входившими в состав модельной вакцины, увеличивалось. В группах мышей, иммунизированных пептидами без адъюванта, количество ИФН-γ-продуцирующих клеток in vitro не менялось по сравнению с группой контроля как при добавлении пептидов, входивших в состав вакцины, так и при добавлении пептидов из других групп. Двукратная вакцинация пептидами с адъювантом вызывала в ряде случаев выраженный противоопухолевый эффект: 3 из исследованных 8 групп пептидов с адъювантом вызывали значимое торможение роста опухоли и увеличение продолжительности жизни мышей.
Выводы. Таким образом, показано, что вакцинация мышей пептидами в сочетании с адъювантом poly(I:C) вызывает специфическую стимуляцию клеточного иммунного ответа во всех исследованных группах, однако увеличение количества ИФН-γ-продуцирующих клеток не является показателем противоопухолевой эффективности. 

Введение. Натуральные киллерные Т-лимфоциты (NKT) занимают промежуточное положение между врожденным и приобретенным иммунным ответом. Способность этих клеток как активировать противоопухолевый иммунный ответ, так и угнетать иммунологическую активность делает их мишенью исследования у онкологических больных. Радикальность хирургического лечения больных метастатической меланомой III–IV стадии относительно условна. В связи с этим возможности адъювантной эффективной терапии меланомы активно исследуются во всем мире.
Цель исследования – изучение информативной значимости увеличения количества NKT-клеток периферической крови больных метастатической меланомой кожи после радикального хирургического удаления опухоли, получавших в адъювантном режиме противоопухолевую аутологичную дендритно-клеточную вакцинотерапию.
Материалы и методы. В исследование включены 39 больных метастатической меланомой кожи III и IV стадий после радикального хирургического вмешательства. Из моноцитов периферической крови каждого пациента создавалась аутологичная вакцина зрелых дендритных клеток, нагруженных опухолевым лизатом. Терапия продолжалась до объективного прогрессирования. В исследование вошли пациенты, получившие от 5 до 120 введений. Время наблюдения за больными составило от 5 до 168 мес.
Результаты. Показано, что у 14 (36 %) больных исходное количество NKT-клеток превышало норму (0–10 %), и в процессе вакцинотерапии у них было отмечено прогрессирование заболевания в период до 2 лет. У больных с безрецидивным течением заболевания при вакцинотерапии (n = 13) количество NKT-лимфоцитов не превышало нормы как до, так и в процессе терапии. Выявлено достоверно меньшее время до прогрессирования у пациентов с высоким исходным содержанием NKT-лимфоцитов по сравнению с пациентами с нормальными показателями NKT-клеток (6,5 мес, 95 % доверительный интервал – 2,4–10,7 %, vs 96,2 мес, 95 % доверительный интервал – 63,8–128,6 %).
Заключение. Увеличенное количество NKT-клеток у пациентов с метастатической меланомой кожи III и IV стадии после радикального хирургического лечения является маркером раннего прогрессирования.