Раково-тестикулярные антигены (РТА) – антигены, экспрессируемые клетками опухолей различных гистологических типов, но практически отсутствующие в клетках нормальных тканей, за исключением половых клеток. К РТА относят более 100 белков, большинство из которых объединены в большие семейства. В настоящее время использование РТА в целях иммунотерапии при лечении онкологических заболеваний было протестировано во многих исследованиях, и для многих случаев достигнуто увеличение времени выживаемости. Поэтому они могут являться перспективными мишенями для создания противоопухолевых препаратов, таргетной терапии опухолей и в качестве диагностических биомаркеров.
Целью настоящего обзора стало изучение семейства антигенов GAGE – одной из групп РTA, распознающихся T-клетками. Белки этого семейства, экспрессируясь в клетках опухоли, стимулируют развитие гуморального и клеточного иммунного ответа против них. Из этого следует, что они вполне соответствуют требованиям, предъявляемым к мишеням для иммунотерапии опухолей.
В обзоре представлены сведения о структуре и последовательности генов, кодирующих белки семейства GAGE. Подробно рассмотрены вопросы о роли GAGE в апоптозе и приведены результаты исследований, доказывающие, что GAGE-7C делает клетки устойчивыми к апоптозу, опосредованному интерфероном γ или Fas. Рассмотрены результаты клинических исследований экспрессии генов и белков группы GAGE при различных видах опухолевых заболеваний и приведены примеры выявленной корреляции между экспрессией GAGE и плохим прогнозом при некоторых видах рака.
Таким образом, белки группы GAGE при детальном исследовании могут стать возможным диагностическим и прогностическим маркером раковых заболеваний и в дальнейшем использоваться для оценки злокачественности и мониторинга опухолей для подбора тактики лечения.

Рак молочной железы является наиболее частой нозологией в структуре женской онкологической заболеваемости. Опухолевая структура при раке молочной железы характеризуется не только морфологической гетерогенностью опухолевых клеток, но и высокой степенью гетерогенности опухолевого микроокружения, включающего клетки иммунной системы, элементы клеточного матрикса и другие компоненты, которые могут оказывать проонкогенное и противоонкогенное действие. Таким образом, применение персонализированных подходов для выбора наиболее эффективных протоколов терапии рака молочной железы невозможно без комплексного исследования целевых онкомаркеров и биомаркеров клеточного микроокружения.

Цель работы – систематизировать данные о биомаркерах опухолевого микроокружения и провести оценку прогностической ценности исследования биомаркеров опухолевого микроокружения при раке молочной железы. Биомаркеры опухолевого микроокружения являются важным прогностическим фактором. Молекулярно-генетический анализ профиля таких биомаркеров, а также иммуногистохимические исследования взаимного расположения клеток опухоли и опухолевого микроокружения могут использоваться для высокоточной онкодиагностики и для подбора эффективной персонализированной терапии при раке молочной железы. Необходимость такого широкого комплексного исследования определяется пластичностью клеток микроокружения опухоли, которые могут как поддерживать опухолевый рост, блокировать иммунный ответ и обеспечивать резистентность к лекарственным препаратам, так и проявлять противоопухолевую активность.

В настоящем обзоре проанализированы ключевые элементы микроокружения опухоли, встречающиеся при раке молочной железы, примеры взаимодействия опухолевых клеток с микроокружением, данные прогностической и диагностической ценности биомаркеров микроокружения опухоли. Показано, что микроокружение опухоли влияет на образование лекарственной устойчивости и эффективность различных методов терапии рака молочной железы.

Управление риском для качества (Quality Risk Management, QRM) представляет собой важный аспект фармацевтической разработки в парадигме «качество путем разработки или проектирования» (Quality-by-Design), поскольку определяет проектное поле (design space), критические показатели качества и критические показатели процесса.

Цель настоящего обзора состоит в систематизации и анализе основных аспектов системы QRM применительно к каждому элементу фармацевтической разработки. В данной обзорной статье рассматриваются следующие ключевые элементы QRM: анализ риска, контроль риска, информирование о рисках, проверка риска. Для анализа рисков приведены и проанализированы преимущества и недостатки таких инструментов QRM, как предварительный анализ опасностей (Preliminary Hazard Analysis), анализ видов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis), анализ дерева отказов (Fault Tree Analysis), анализ опасностей и эксплуатируемости (Hazard Operability Analysis) и анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points). Кроме того, приводится описание методов математического планирования и проектирования (планирования) экспериментов (Design of Experiments) для фармацевтической разработки и QRM и определяется их значение для данных систем. В качестве инструментов контроля и снижения рисков приведены такие элементы QRM, как анализ первопричин, мозговой штурм и процедура корректирующих и предупреждающих действий. В работе рассмотрены ключевые этапы QRM и сформулированы выводы относительно основных преимуществ и недостатков методов анализа, контроля, донесения риска и предложены направления дальнейшего совершенствования представленной системы.

Введение. В статье представлены данные о соматических мутациях, встречающихся у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), их частоте, распределении в зависимости от гистологического типа опухоли.

Цель исследования – изучить молекулярно-генетический профиль пациентов с локализованным НМРЛ I–IIIA стадий, частоту встречаемости различных соматических мутаций, варианты комутационного статуса.

Материалы и методы. Проведено генетическое тестирование на панель из 78 генов при помощи метода NGS (next generation sequencing) опухолевого материала, полученного после оперативного лечения 65 пациентов с локализованным НМРЛ I–IIIA стадий. Обработка полученных данных осуществлялась с помощью методов описательной статистики.

Результаты. Мутации в генах EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF, KRAS, MET, HER2 встречались только при аденокарциноме. Среди нетаргетных мутаций при аденокарциноме чаще всего встречались мутации TP53, STK11, FGFR3, EML4, NF1, RB1, KMTC2. При плоскоклеточном раке легкого чаще всего встречались мутации TP53, KMT2C, TSC1, EML4, PTEN, NF1, COL22A1, CDKN2A, RB1, BRCA1. Мутация в гене EGFR наиболее часто сочеталась с мутациями TP53 (30 % случаев), RB1 (15 % случаев), COL22A1 (15 % случаев); мутация ALK сочеталась с мутациями TP53, NF1, WT1 – по 33 % случаев; ROS1 – c DDR2 (33 % случаев); мутация ERBB2 – c мутациями NTRK1, GPC3, HIP1, KIF5B, TP53, XPC, COL22A1 – по 14 % случаев; мутация BRAF чаще всего ассоциировалась с мутациями в генах TP53 (14 %) и COL22A1 (13,8 %); мутация в гене RET ассоциировалась с мутацией TP53; транслокация ROS1 в 50 % случаев ассоциировалась с мутациями в генах TRIM33 и TP53.

Заключение. Полученные данные дают представление о частоте встречаемости соматических мутаций у пациентов с НМРЛ, что является важным результатом для подбора диагностических панелей, интерпретации их результатов и потенциально для выработки оригинальных кастомных панелей NGS-тестирования.

Введение. На сегодняшний день иммунотерапия прочно входит в стандарты лечения рака. Базисом для назначения иммунотерапии являются иммунологические маркеры опухоли, в том числе лимфоидная инфильтрация, изучению которой в последнее десятилетие уделяется все большее внимание. Несомненный интерес представляет исследование лимфоидной инфильтрации не только в зависимости от морфо-клинических показателей рака молочной железы (РМЖ), но и иммунной системы костного мозга.
Цель исследования – оценить инфильтрацию первичной опухоли лимфоцитами в зависимости от морфо-клинических характеристик РМЖ и иммунных реакций в костном мозге.
Материалы и методы. В исследование включены 125 больных РМЖ, которые получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Преобладали больные с РМЖ II стадии, умеренной дифференцировки (G2). Люминальный подтип РМЖ составил 67 %, нелюминальный – 33 %. Выполнено иммунофенотипирование первичной опухоли (криостатные срезы). Использовали люминесцентный микроскоп ZEISS Axioscope (Zeiss AG, Германия). Оценены CD45+-, CD38+-, Т- и В-клеточная инфильтрация. Костный мозг: изучены CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD19+-, CD16+-, CD56+-популяции. В работе использовали проточный цитометр FACSCanto II (США), программу Kaluza Analysis v2.1 (Beckman Coulter, США).
Результаты. СD45+-инфильтрация отмечена в 50,5 % случаев (30 % – выраженная, 26,4 % – умеренная). CD8+- клетки в 21,4 % случаев выраженно инфильтрировали опухоль. В 40 % случаев установлена CD38+-инфильтрация. При нелюминальном РМЖ выраженная CD45-инфильтрация отмечалась чаще, чем при люминальном (33 и 26 % соответственно). CD38+-инфильтрация выражена при нелюминальном РМЖ (p = 0,016). Инфильтрация СD45+ положительно коррелировала с ранними стадиями заболевания (р = 0,071) и была более выражена при инфильтративно-протоковом, чем при дольковом РМЖ: 59,2 и 20 % соответственно (р = 0,05). В костном мозге доля CD45RO+-клеток при люминальном РМЖ была больше, чем при нелюминальном: 37,3 ± 2,3 и 28 ± 2,8 % соответственно, р = 0,04. Напротив, доля CD19+CD38+-клеток была меньше: 24,2 ± 2 и 34,8 ± 6 %, р = 0,041. Интратуморальные лимфоциты достоверно отрицательно коррелировали с костномозговыми лимфоидными популяциями: CD38+-клетки – с NK-клетками; СD4+-клетки – с В-предшественниками; CD8+-клетки – c В1-лимфоцитами.
Заключение. Лимфоидная инфильтрация РМЖ имеет связь со стадией, размером опухоли, гистологическим видом, биологическим подтипом. Интратуморальные популяции СD38+-, СD4+-, CD3+-, CD8+-клеток находятся в отрицательной корреляционной связи с лимфоидными популяциями костного мозга.

Введение. Колоректальный рак (КРР) является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием. Это заболевание сопровождается развитием анемического синдрома (АС). Данное осложнение не только ухудшает результаты лечения и, соответственно, отрицательно влияет на общую выживаемость, но и снижает качество жизни пациентов, уменьшает приверженность к лечению.
Цель работы – исследовать экспрессию гепсидина 25 (ГП25), прогепсидина (ПРОГП), показатели ферритина (ФР), интерлейкина 6 (ИЛ-6) и метаболитов оксида азота (NOx) в периферической крови больных КРР, оценить их взаимосвязь с клиническим течением заболевания и АС.
Материалы и методы. Исследование проведено среди 41 больного КРР с АС. Содержание ФР, ПРОГП, ГП25, ИЛ-6 определяли с помощью иммуноферментного метода. Общее содержание NOx в сыворотке крови определяли при помощи реактива Грисса после восстановления нитрата до нитрита гранулами кадмия в присутствии цинка.
Результаты. Выделены 3 типа АС, характерной особенностью которых были микроцитоз (MCV – 74,3 ± 2,1 фл) и гипохромия (MCH – 22,9 ± 1,2 пг) эритроцитов. Первый тип АС – железодефицитная анемия (ЖДА), 2-й тип – анемия хронических заболеваний (АХЗ) в сочетании с железодефицитным эритропоэзом и 3-й – АХЗ с функциональным дефицитом железа (ФДЖ). Истинная ЖДА была выявлена у 15 (36,6 %) человек и характеризовалась классически – низкой концентрацией ФР, ПРОГП, ГП25, ИЛ-6 и NOx. У менее значительной группы (9 человек, 21,9 %) были выявлены высокие концентрации ФР и низкие ПРОГП, ГП25, ИЛ-6, NOx, что свидетельствовало о дефиците железа на фоне АХЗ (железодефицитный эритропоэз). Она отличалась от первой группы (с ЖДА) значительной концентрацией ФР, что может свидетельствовать о переходе ЖДА в хроническую фазу АС. Третья группа – с ФДЖ – оказалась самой многочисленной (17 человек, 41,5 %), отличалась высокими концентрациями ФР (386,7 ± 41,2 нг/мл), ГП25 (43,2 ± 7,1 нг/мл), ПРОГП (283,3 ± 18,5 нг/мл), ИЛ-6 (24,8 ± 5,5 пг/мл), NOx (39,7 ± 5,5 мкмоль/л); показатели были достоверно выше (p <0,001), чем у больных с ЖДА и АХЗ с железодефицитным эритропоэзом.
Заключение. У больных с распространенным опухолевым процессом чаще всего выявляется АС с ФДЖ. ФДЖ сопровождался гиперпродукцией ФР, ИЛ-6, ГП25, ПРОГП и NOx. Отмечена тесная корреляционная связь между исследуемыми показателями и увеличением Т-стадии КРР, что может свидетельствовать о взаимосвязи этих белков с развитием цитокининдуцированной анемии онкологических больных. Полученные данные могут быть использованы для оценки состояния метаболических нарушений при анемиях, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, для дифференциальной диагностики вариантов АС и адекватного лечения.

Введение. Разработка инновационных средств флуоресцентной визуализации, представляющих собой нанозонды – конъюгаты квантовых точек (КТ) и однодоменных антител (одАТ), специфически распознающих биомаркеры опухолей, в частности рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), является актуальным направлением усовершенствования подходов к иммуногистохимическому типированию опухолей.

Цель исследования – разработка флуоресцентных нанозондов на основе КТ и одАТ, специфически распознающих EGFR, а также оценка их функциональных характеристик (размера и оптических свойств) и функциональной активности.

Материалы и методы. КТ получены методом металлоорганического высокотемпературного синтеза и переведены в водную фазу посредством поэтапной замены лигандов на поверхности КТ. Ориентированную конъюгацию КТ и одАТ осуществляли с использованием бифункционального агента для кросс-сшивки. Полученные конъюгаты комплексно охарактеризованы методами динамического светорассеяния и иммуноанализа. Функциональную активность оценивали на модельной линии опухолевых клеток эпидермоидной карциномы А431.

Результаты. Разработанные конъюгаты стандартизованы по контрольным параметрам, обусловливающим их функциональную активность, в частности по гидродинамическому диаметру и эффективности связывания с опухолевыми клетками-мишенями, и характеризуются высокой дисперсностью, гомогенностью, специфической функциональной активностью по отношению к исследованной молекулярной мишени.

Заключение. Полученные результаты демонстрируют потенциальную возможность использования разработанных конъюгатов КТ и одАТ для детекции EGRF при иммуногистохимическом типировании опухолей.

Введение. Сегодняшний день в медицине можно охарактеризовать как активный период борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эту группу болезней нельзя считать «устаревшей», и даже с учетом возникшей новой патологии – коронавирусной инфекции – сердечно-сосудистые заболевания упрочили свое доминирующее положение. Среди лекарственных средств, используемых для соответствующей фармакотерапии, выделяется нифедипин (1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир) – лекарственный препарат, способный тормозить поступление кальция в кардиомиоциты клеток гладкой мускулатуры сосудов. Препарат довольно давно присутствует на отечественном фармацевтическом рынке, но по-прежнему востребован. Однако нифедипин имеет достаточно выраженные побочные эффекты, в том числе связанные с его пероральным приемом, – тошнота, вызванная раздражением желудочно-кишечного тракта, редко – гиперплазия десен. В то же время основная современная лекарственная форма нифедипина – таблетки. Соответственно, расширение ассортимента лекарственных форм этого препарата – вопрос насущный, тем более что удачно подобранные лекарственные формы снижают вероятность развития побочных эффектов лекарственного средства (что особенно важно в случае пролонгированных вариантов). Таким образом, фармацевтическая разработка оригинальных лекарственных форм нифедипина вполне целесообразна.

Цель исследования – определение возможности всасывания нифедипина из предложенных лекарственных форм – трансдермального пластыря и трансдермального геля.

Материалы и методы. Для определения нифедипина в образцах плазмы крови крыс использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (хроматограф «Милихром А-02» производства ООО Институт хроматографии «ЭкоНова», Россия).

Результаты. На хроматограммах образцов плазмы крови всех животных, на кожу которых наносили трансдермальный гель или пластырь, обнаружен пик, совпадающий по времени удерживания с пиком стандартного образца нифедипина.

Заключение. Подтверждена возможность проникновения нифедипина через неповрежденную кожу животных.

5 февраля 2023 г. исполнилось 100 лет со дня рождения академика РАМН, профессора, доктора медицинских наук, генерал-майора медицинской службы, лауреата Государственных премий СССР и РФ, премии Правительства РФ, заслуженного деятеля науки РФ Анатолия Андреевича Воробьева – крупного ученого иммунолога и микробиолога.